紅藻氨酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種天然產(chǎn)物紅藻氨酸的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癒痛是神經(jīng)系統(tǒng)一種常見的疾病，其發(fā)病機(jī)理目前還不是十分清楚，因此其機(jī)理 研究受到科學(xué)界廣泛重視。紅藻氨酸化ainicacid,CAS:58002-62-3)是從日本紅海藻中 提取的一種具有雙簇基的酸性氨基酸，為谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，它對神經(jīng)細(xì)胞有較高的選 擇性損傷作用。腦內(nèi)定向注射或系統(tǒng)給予驚厥劑量的紅藻氨酸，可誘發(fā)動(dòng)物出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性癒 痛發(fā)作，運(yùn)一模型與人類顛葉癒痛的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理方面的改變高度相似，被學(xué)術(shù)界 公認(rèn)為較理想的人類顛葉癒痛的動(dòng)物模型，此外紅藻氨酸還可作為驅(qū)蟲劑治療腸蟲。
[0003] 紅藻氨酸市場價(jià)為240元/毫克，價(jià)格十分昂貴。目前，商品化的紅藻氨酸均來源 于對紅藻的提取分離，其工藝復(fù)雜，代價(jià)昂貴，盡管國內(nèi)外關(guān)于紅藻氨酸的全合成報(bào)道有30 篇之多，但是其合成路線較長，選用的原料及相關(guān)試劑相對比較昂貴，國內(nèi)外尚未形成一種 成熟的紅藻氨酸工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)。鑒于此，探索發(fā)明一種高效快速的紅藻氨酸人工合成工 藝具有非常高的實(shí)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有紅藻氨酸合成方法存在的問題，提供一 種原料價(jià)格低廉、反應(yīng)步驟短、操作工藝簡便、產(chǎn)物總收率高的合成紅藻氨酸的方法。 陽〇化]解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案由下述步驟組成：
[0006] 1、將（S)-5-氧代-四氨巧喃-3-氨基甲酸節(jié)醋與乙醇鋼在室溫條件下反應(yīng)，得到 化合物1。
[0007] 2、W干燥的N，N-二甲基甲酯胺為溶劑，在惰性氣氛保護(hù)、-20~-60°c下，將化合 物2與氨化鋼、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締反應(yīng)30~60分鐘，升溫至0°C~室 溫，加入艦化鐘和雙=甲基娃基氨基裡，反應(yīng)3~8小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到化合物2,其中 化合物1與氨化鋼、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締、艦化鐘、雙S甲基娃基氨基裡 的摩爾比為1:1. 1~1.5:1. 1~1.5:5~15:1. 5~2. 5。
[000引 3、W干燥的四氨巧喃為溶劑，在惰性氣氛保護(hù)、-10~-30°C下，將化合物2與氨化 侶裡反應(yīng)15~45分鐘，過濾、減壓濃縮除去溶劑，將所得濃縮液溶解于二氯甲燒中，加入氧 化劑，室溫反應(yīng)，得到化合物3。
[0009] 4、將二乙基苯并[d] [1，3]二硫代-2-憐酸醋溶解于干燥的四氨巧喃中，在惰性氣 氛保護(hù)、-78°C下，加入正下基裡，攬拌10~30分鐘后，加入溶解于干燥的四氨巧喃的化合 物3,攬拌15~45分鐘，得到化合物4。
[0010] 5、將化合物4溶解于水和甲醇的體積比為1:5~10的混合液中，加入二氯化隸， 60~80°C反應(yīng)2~4小時(shí)，得到化合物5。
[0011] 6、將化合物5依次經(jīng)醋交換反應(yīng)、氧化反應(yīng)、水解反應(yīng)，得到紅藻氨酸，其合成路 線如下：
[0013] 上述步驟2中，優(yōu)選W干燥的N，N-二甲基甲酯胺為溶劑，在惰性氣氛保護(hù)、-40°c 下，將化合物2與氨化鋼、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締反應(yīng)30分鐘，升溫至(TC， 加入艦化鐘和雙=甲基娃基氨基裡，反應(yīng)5小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到結(jié)構(gòu)式如下的化合物 2,其中化合物1與氨化鋼、巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締、艦化鐘、雙S甲基娃基 氨基裡的摩爾比為1:1. 2:1. 3:10:2。
[0014] 上述步驟3中，所述的氧化劑是重銘酸化晚鹽、戴斯-馬下氧化劑、氯銘酸化晚鹽、 瓊斯氧化劑等中的任意一種。
[0015]上述步驟4中，優(yōu)選化合物3與二乙基苯并[d][l，3]二硫代-2-憐酸醋、正下基 裡的摩爾比為1:2~5:2~5。
[0016] 上述步驟5中，優(yōu)選化合物4與二氯化隸的摩爾比為1:2~4。
[0017] 本發(fā)明W(S)-5-氧代-四氨巧喃-3-氨基甲酸節(jié)醋為原料，采用氨化鋼拔除其N 位的氨，再與巧)-4-漠代-1-氯代-2-甲基-2-下締發(fā)生親核加成反應(yīng)即N-締丙基化，然 后與雙S甲基娃基氨基裡發(fā)生SN2'反應(yīng)，一步構(gòu)建紅藻氨酸的核屯、骨架一2, 3-順-3, 4-反 =取代化咯燒中間體，該中間體中的醋基經(jīng)還原、氧化成醒基后，再經(jīng)霍納爾-沃茲沃 思-埃蒙斯反應(yīng)、隸離子促進(jìn)的甲醇水解反應(yīng)得到增加一個(gè)碳原子的醋基，最后經(jīng)醋交換、 氧化、水解得到紅藻氨酸。本發(fā)明所用原料價(jià)格低廉、反應(yīng)步驟短、操作工藝簡便、紅藻氨酸 總收率高，可大大降低其合成成本，有望實(shí)現(xiàn)紅藻氨酸的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于運(yùn)些實(shí) 施例。
[0019] 實(shí)施例I
[0020] 1、將I. 37g(59. 6mm〇U金屬鋼加入120血干燥的無水乙醇中，室溫?cái)埌?小時(shí)，使 金屬鋼完全溶解，得到0. 5mol/L的乙醇鋼溶液。將5. 6g(23.Smmol) (S)-5-氧代-四氨巧 喃-3-氨基甲酸節(jié)醋加入燒瓶中，室溫?cái)埌?小時(shí)，加入60mLlmol/L的鹽酸水溶液澤滅反 應(yīng)，用IOOmL乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鋼干燥，過濾，采用旋蒸儀濃縮后， 采用柱層色譜純化（洗脫劑選用石油酸與乙酸乙醋體積比為3:1的混合液），得到4.Og白 色固體化合物1，其收率為97%。 陽02U 2、將277mg(6. 93mmol)氨化鋼和200mL干燥的N，N-二甲基甲酯胺加入反應(yīng)瓶中， 在氣氣保護(hù)下，冷卻至-40°C;將1.0g(5. 77mmol)化合物1溶于50血干燥的N，N-二甲基 甲酯胺中，用注射器將其緩慢注入反應(yīng)瓶中，在-40°C下攬拌30分鐘；將1. 07g(6. 35mmol) 巧)-4-漠代-1 -氯代-2-甲基-2-下締溶于50mL干燥的N，N-二甲基甲酯胺中，用注射器緩 慢注入反應(yīng)瓶中，在-40°C下繼續(xù)攬拌30分鐘；將反應(yīng)升溫至0°C，加入9.6g巧7. 75mmol) 干燥的艦化鐘和5. 0血(7. 15mmol)雙S甲基娃基氨基裡，攬拌5小時(shí)，反應(yīng)完成后用飽和 氯化錠水溶液澤滅反應(yīng)，用300mL乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī)相，依次經(jīng)飽和氯化鋼水洗 (3XIOOmL)、無水硫酸鋼干燥、減壓濃縮后，采用柱層色譜純化（洗脫劑選用石油酸與乙酸 體積比為3:2的混合液），得到550mg白色固體化合物2，其收率為40 %，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：Ih NMR(400MHz，CDCl3) 5 (ppm) :4.89-4. 90 (m，lH)，4.79 (s，lH)，4.58 (dd，J= 9.1、8.0Hz，1H)， 4. 44 (td，J= 7. 9、3. 5Hz，IH)，4. 06-4. 19 (m，3H)，3. 91 (dd，J= 11.8、7.6Hz，IH)，3. 28 (dd，J =11. 9、6. 5Hz，IH)，3. 16-3. 21 (m，IH)，2. 94(dd，J= 9. 2、7. 9Hz，IH)，I. 76 (s，IH)，I. 24(t， J= 7.lHz，3H);"CNMRQOOMHz，CDCI3) 5 (ppm) :170. 6,161.5,142. 0,114. 2,67.6,61. 1， 60.3,52.8,50.5,49. 1，22. 0,14.I;IR:2929,1742,1460,1400,1310,1245,1186,1039， 1009,903cmi;HRMS(ESUm/z 順a〇4(M+化r理論值：262. 1050,實(shí)測值 262. 1050 ;0R:
[曰]〇2〇= (c0. 13,C肥I3)42。。 陽02引 3、將500mg(2.09mmol)化合物2和30血干燥的四氨巧喃加入反應(yīng)瓶中，在氣氣氣 氛保護(hù)、-20°C下，用注射器將0. 3血0. 35mol/L的氨化侶裡四氨巧喃溶液緩慢滴加至反應(yīng) 瓶中，滴加完后攬拌30分鐘，用水巧滅反應(yīng)，墊娃藻±抽濾，除去不溶物，收集有機(jī)相，減壓 濃縮后，將所得濃縮液溶解于IOmL二氯甲燒中，加入1.52g(4. (Mmmol)重銘酸化晚鹽，室 溫?cái)埌?4小時(shí)，墊娃藻±抽濾，用二氯甲燒沖洗，采用柱層色譜純化（洗脫劑選用石油酸 與乙酸乙醋體積比為1:1的混合液），得到326mg無色透明液體化合物3,其收率為90%， 結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：? NMR(400MHz，CDCI3) 5(卵m) :9.65 (s，lH)，4.92 (s，lH)，4.86 (s，lH)， 4. 52-4. 58(m，lH)，4. 39(td，J = 7. 8、3. 4Hz，lH)，4. 10(dd，J = 9. 2、3. 4Hz，lH)，3. 9(dd， J = 12. 1、7. 9Hz，lH)，3. 39(dd，J = 16. 9、7. 4Hz，lH)，3. 12(dd，J = 12. 1、6.6Hz，lH)， 2. 94-2. 99(m，IH)，I. 71 (s，3H) ;1化醒RdOOMHz，CDCI3) 5 (ppm) :199. 8,161. 4, 141. 0， 115. 0,67. 5,57. 9,57. 8,50. 2,47. 7,21. 5 ; IR :3432, 1754, 1633, 1392, 1106,998cm I; HRMS(ESI)m/z :Ci〇HnNNa〇3(M+Nar理論值218. 0788,實(shí)測值218. 0791 ;0R : [ a ]〇2°二（c 0. 73,CHCU-66. 5°。 陽02引 4、將1.5g(5. 15mmol)二乙基苯并[d][l，3]二硫代-2-憐酸醋和15血干燥的 四氨巧喃加入反應(yīng)瓶中，在氣氣氣氛保護(hù)、-78°C下，用注射器將2.lmL2.5mol/L的正下 基裡四氨巧喃溶液緩慢滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完后攬拌15分鐘；將200mg(l. 〇3mmol)化 合物3溶于5mL干燥的四氨巧喃中，用注射器緩慢滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完后攬拌30分鐘，用飽和氯化錠水溶液澤滅反應(yīng)，依次經(jīng)乙酸乙醋萃取、無水硫酸鋼干燥、過濾、減 壓濃縮后，采用柱層色譜法純化（洗脫劑選用石油酸與乙酸乙醋體積比為4:1的混合 液），得到296mg淡黃色固體化合物4,其收率為88%，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：?NMR(400MHz， CDCI3) 5 (ppm) :7. 07-7. 20 (m，4H)，5.21 (d，J= 9.6Hz，1H)，4.