一種制備3-亞氨基異吲哚啉酮類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種制備3-亞氨基異剛巧晰麗類 化合物的方法，更具體地，涉及一種利用鉛催化碳氨鍵插入的方式制備3-亞氨基異剛巧晰 麗類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氮雜環(huán)是有機(jī)化學(xué)中一類常見的化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物W及具有生物活 性的分子中。作為一類重要的含氮雜環(huán)，3-亞氨基氧化異剛巧晰麗類化合物由于其重要的 生物活性，比如降血脂，消炎鎮(zhèn)痛W及抗腫瘤等作用[L.Butner等，Biomed&Pharmacother. 1 996, 50, 290-296 ;A.R.K.Mu;rthy等，Pharm.Res. 1987, 4, 21-27 ;I.H.Hall等，Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 207-212]，因而受到人們的廣泛關(guān)注。
[0003] 目前，對(duì)于該類化合物的合成方法已有相關(guān)報(bào)道，但送些方法有多不足，女口 反應(yīng)溫度較高，收率較低，底物適用范圍較窄等，送使得它們?cè)诠I(yè)應(yīng)用方面受到 了很大限制[T.Miura等，Org.Lett. 2011, 13, 1429 - 1431 ;B.Liu等，Adv.Synth. Catal. 2012, 354, 2288 - 2300]因此發(fā)展一種簡(jiǎn)單高效的合成方法，成為有機(jī)化學(xué)W及藥物 化學(xué)家的重要課題。
[0004] 近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的C-H鍵活化得到迅猛發(fā)展?；谶^(guò)渡金屬催化的碳氨 鍵活化及官能團(tuán)化反應(yīng)，可W縮短反應(yīng)流程，提高原子經(jīng)濟(jì)性，實(shí)現(xiàn)常規(guī)方法難W制備的 目標(biāo)產(chǎn)物，極大的推動(dòng)了藥物分子和天然產(chǎn)物的合成方法學(xué)的發(fā)展。最近，基于化，Re催 化的碳氨鍵活化策略制備3-亞氨基氧化異剛巧晰麗類化合物已有相關(guān)報(bào)道。2011年， Zhu等人W[化Cl2Cp*]2為催化劑，Ts取代芳基醜胺通過(guò)C-H鍵活化與異臘發(fā)生環(huán)化反 應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了 3-亞氨基氧化異剛巧晰麗類化合物的合成。然而該方法的反應(yīng)條件比較苛刻 (13(rC，2化），而且反應(yīng)需要外加2當(dāng)量銅鹽作氧化劑，因此送一催化體系顯然還不具備實(shí) 用性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值[C.Zhu等，Chem.Eur.J. 2011，17, 12591 - 1259引。2013 年，Kuninobu等 人W[Rez(CO)J為催化劑，芳基亞胺醋通過(guò)C-H鍵活化與異氯酸醋發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了 該化合物的合成。同樣該反應(yīng)由于需要較高溫度及較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間（15(rC，24h)，限制了該 方法的進(jìn)一步應(yīng)用化Kuninobu等，Angew.Chem.Int.Ed. 2013, 52, 11879 - 11883]。
[0005] 所W，本領(lǐng)域急需發(fā)展一種具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、能在溫和條件下簡(jiǎn)便 高效的合成3-亞氨基氧化異剛巧晰麗類化合物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)碳氨鍵活化來(lái)快速制備一系列3-亞氨基氧化異剛 巧晰麗類化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供對(duì)上述方法制備的一系列3-亞氨基異剛巧晰麗類化合 物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的方法。
[0008] 本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式I化合物的制備方法，在惰性溶劑的存在下， 在鉛催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式II化合物（N-烷氧基醜胺類化合物）與式III化合物（異臘類化合物）進(jìn)行反應(yīng)，得到式I化合物；
[0009]
[0010] 其中，
表不Cg~Cm芳基或〔2~Cg雜芳基；
[0011] Ri、R2、R3、R4各自獨(dú)立地選自氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基（包括Cl~ Cw烷基、Cz~Cw帰基、Cz~C4?？旎l~Cw烷氧基咕~Cw烷基-〇-)、Cl~C4。焼硫 基（Cl~Cw烷基-S-)、亞甲二氧基（-0-邸2-0-)、因代的Cl~Cw飽和或不飽和脂肪族姪 基、因代的Cl~Cw烷氧基、因素、硝基、氯基、-COzR7、-OC(0)R8、-P(0) (R9HRin)、-P(0) (OR9) (0Rl°)、-S02NRURl2、-NRl?l4、-C做NRl?l6、C6~Cl4芳基、C6~Cl4芳氧基（C6~Cl4芳基-氧 基）、Ce~Cm芳基-Cl~Cl。烷氧基、Cz-Cg雜芳基、C2~Ce雜環(huán)基；或Ri、R2、R3、R4中相鄰 的兩個(gè)基團(tuán)和與送兩個(gè)基團(tuán)連接的碳原子共同構(gòu)成Cs~Ce環(huán)烷基或Cs~Ce雜環(huán)基；
[001引R5為Cl~Cw飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[001引R6為Cl~Cw飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[0014]其中，護(hù)為氨、。~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳 基、〔2~Cg雜環(huán)基；
[001引R8為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[001引R9為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[0017]Rin為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[001引Rii為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[001引Ri2為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~C9雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[0020] R"為氨、。~Cw飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Ce~Cm芳基礙醜 基、Cl~Cl。烷基礙醜基、Cl~Cl。醜基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[002。 RM為氨、。~Cw飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Ce~Cm芳基礙醜 基、Cl~Cl。烷基礙醜基、Cl~Cl。醜基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[002引Ris為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~Cg雜環(huán)基；
[002引Rie為氨、Cl~C4。飽和或不飽和的脂肪族姪基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、Cz~ Ce雜環(huán)基；
[0024] 上述各基團(tuán)中，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基所 取代；因素、Cl~Cw烷基、Cl~Cl。醜基、Cl~Cw烷氧基。
[00巧]在另一優(yōu)選例中，r5為Cl~C4。飽和或不飽和的姪基、苯基、蔡基或Cz~Cg雜環(huán) 基厘優(yōu)選為Cl~Cl。飽和或不飽和的姪基厘優(yōu)選為甲基或予基。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，R6為飽和或不飽和的姪基、苯基、蔡基或Cz~Cg雜環(huán)基；更優(yōu)選 為Cl~。。飽和或不飽和的姪基；更優(yōu)選為叔了基。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述的Ce~Cm芳基包括苯基、蔡基；所述芳基任選被選自下組 的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；因素、Cl~Cw烷基、Cl~Cl。醜基、Cl~Cw烷氧基。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述的Ce~Cm芳基為苯基或被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基 所取代的苯基：甲基、甲氧基、立氣甲基、Ce~Cm芳基、Cz~Cg雜芳基、取代胺基（-NR"RM)、 醋基（-CO2R7)、氯基、因素、麟醜基（如-P做（R9)腳°)、-P做（OR9) (ORin));或蔡基或被選自 下組的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的蔡基；甲基、甲氧基、H氣甲基、Ce~。4芳基、Cz~Ce雜 芳基、取代胺基（-NR"rm)、醋基（-COzR7)、氯基、因素、麟醜基（-P(O) (R9HRin)或-P做（OR9) (ORio))。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述的0；~Cm芳基為苯基、鄰甲苯基、鄰甲氧苯基、鄰H氣甲 基苯基、鄰芳基苯基、鄰雜芳基苯基、鄰取代胺基苯基、鄰醋基苯基、鄰氯基苯基、鄰因苯基、 間甲苯基、間甲氧基苯基、間取代胺基苯基、間H氣甲基苯基、間因苯基、間芳基苯基、間雜 芳基苯基、間醋基苯基、間氯基苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)取代胺基苯基、對(duì)H氣甲 基苯基、對(duì)因苯基、對(duì)醋基苯基、對(duì)氯基苯基、對(duì)芳基苯基和對(duì)雜芳基苯基、2,3-雙甲氧基苯 基、1-蔡基、2-蔡基、麟醜基苯基。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述的Cz~Cg雜芳基包括巧喃基、苯并巧喃基、喔吩基、苯并喔 吩基、剛巧基、異剛巧基、化咯基、喔哇基、嗯哇基、化哇基、咪哇基、化喃基、化嗦基、化嗦基、 嚼巧基、化巧基、哇晰基、異哇晰基、巧哇基；所述雜芳基任選被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代 基所取代；因素、Cl~Cw烷基、Cl~Cl。醜基、Cl~Cw烷氧基。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述的Cz~Cg雜芳基為2-巧喃基、3-巧喃基、2-苯并巧喃基、 3-苯并巧喃基、2-喔吩基、3-喔吩基、2-苯并喔吩基、3-苯并喔吩基、2-剛巧基、3-剛巧基、 2-化咯基、3-化咯基、5-喔哇基、4-化哇基、3-化巧基、4-化巧基、6-哇晰基、5-異哇晰基、 2-化巧基、2-哇晰基、2-化嗦基、2-嚼巧基、1-化哇基、2-喔哇基。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述Cz~Cg雜環(huán)基包括；四氨哇晰基、四氨剛巧基、嗯哇晰基、二 氨化咯基、四氨化巧基、四氨巧喃基、嗎晰基、脈嗦基、脈巧基、化咯晰基、咪哇晰基。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述的Cz~Cg雜環(huán)基為6-四氨哇晰基、N-醜基四氨哇晰基、 5-四氨剛巧基、N-醜基四氨剛巧基、嗯哇晰基、取代嗯哇晰基、四氨哇晰基、四氨剛巧基、2-嗯哇晰基。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述的因素包括氣、氯、漠、賄；更優(yōu)選為氣、氯、漠；最優(yōu)選為 斯1、気^。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的鉛催化劑包括H(二亞予基丙麗）二鉛、四（H苯基麟 鉛）、醋酸鉛、氯化鉛、[1，1'-雙（二苯基磯）二茂鐵]二氯化鉛、雙己臘氯化鉛、H氣醋酸 鉛、H氣甲礙酸鉛、氨氧化鉛、帰丙基氯化鉛；和/或
[0036] 所述的氧化劑為空氣、氧氣、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅、漠 化銅。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述的鉛催化劑為H(二亞予基丙麗）二鉛、四（H苯基麟）鉛、 醋酸鉛；更優(yōu)選為H(二亞予基丙麗）二鉛。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，所述的氧化劑是壓力為0. 5-100大氣壓的空氣或氧氣；較佳地， 所述的氧化劑為壓力為0. 8-10大氣壓的空氣或氧氣；更優(yōu)選，所述的氧化劑為1-5大氣壓 的空氣或氧氣。
[003引在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑為甲苯、己苯、四氨巧喃、1,4-二氧六環(huán)、N，N' -二甲基甲醜胺、N，N' -二甲基己醜胺、N-甲基化咯焼麗、二甲亞諷、1，2-二氯己焼、己 離、己二醇二甲離、己臘、己酸己醋、二氯甲焼、丙麗。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑為1,4-二氧六環(huán)、四氨巧喃、甲苯；更優(yōu)選為1， 4-二氧六環(huán)。
[00川在另一優(yōu)選例中，式II化合物與式III化合物的摩爾比為5:1~1:5 ;和/或所 述鉛催化劑的用量是式II化合物的用量的0.1~20mol%。
[004引在另一優(yōu)選例中，式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:1~1:2;更優(yōu)選為 1:1. 5。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述鉛催化劑的用量是式II化合物的用量的0.2~5mol%;更 優(yōu)選為0. 5~2. 5mol%。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)在20~14(TC下進(jìn)行；和/或所述反應(yīng)進(jìn)行0. 1~40 小時(shí)。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)在60~IOOC下進(jìn)行；更優(yōu)選在8(TC下進(jìn)行。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)進(jìn)行0. 2~20小時(shí)；最優(yōu)選為0. 5~10小時(shí)。
[0047] 在本發(fā)明第二方面中，提供了 一種苯甲酸類化合物的制備方法，
[0048] (a)所述方法包括步驟：
[0050] (1)在還原劑的存在下，將式I化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式I-I化合物；
[0051] (2)在酸的存在下，將式I-I化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式1-2化合物；
[0052] (3)在酸的存在下，將式1-2化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式1-3化合物；
[005引或（b)所述方法包括步驟：
[00巧](I)在堿的存在下，將式I化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式1-4化合物；
[0056] (2)在酸的存在下，將式1-4化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式1-5化合物；
[0057] (3)在堿的存在下，將式1-5化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式1-6化合物；
[005引或（C)所述方法包括步驟：
[0059]
[0060] (1)在酸的存在下，將式I化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式1-7化合物；
[006。 上述各式中，
Ri、R2、R3、R4、R5、R6定義如本發(fā)明第一方面中定義。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，所述方法（a)中，在步驟（1)中，所述還原劑為鉛/碳-氨氣、鉛 /碳-甲酸倭、測(cè)氨化鋼、氯基測(cè)氨化鋼、醋酸測(cè)氨化鋼。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，所述方法（a)中，在步驟（2)中，所述酸為H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、HCl、硫酸、硝酸。
[0064] 在另一優(yōu)選例中，所述方法（a)中，在步驟（3)中，所述酸為H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、HCl、硫酸、硝酸。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，所述方法化）中，在步驟（1)中，所述堿為堿金屬的碳酸鹽、堿 金屬的氨氧化物、堿金屬的磯酸鹽、堿金屬的甲醇鹽、堿金屬的己醇鹽、堿金屬的叔了醇鹽、 1,8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] -|--帰。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，所述方法化）中，在步驟（2)中，所述酸為H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、HC1、硫酸、硝酸。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，所述方法化）中，在步驟（3)中，所述堿為堿金屬的碳酸鹽、堿 金屬的氨氧化物、堿金屬的磯酸鹽、堿金屬的甲醇鹽、堿金屬的己醇鹽、堿金屬的叔了醇鹽、 1,8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] -| 帰。
[0068] 在另一優(yōu)選例中，所述方法（C)中，在步驟（1)中，所述酸為H氣醋酸、H氣甲礙 酸、甲礙酸、肥1、硫酸。
[0069] 在本發(fā)明第H方面中，提供了結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物，
[0070]
[007。式中，
R1、R2、R3、R4、r5、r6定義同本發(fā)明第一方面中所定義。
[0072] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可W互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
[0073] 具體實(shí)施方法
[0074] 發(fā)明人通過(guò)深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)了一種利用碳氨鍵活化來(lái)快速制備式I所示 的3-亞氨基氧化異剛巧晰麗類化合物的方法。該方法不僅效率高、選擇性高、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，同 時(shí)步驟少、操作簡(jiǎn)便，而且對(duì)底物的適用范圍非常地廣，具有非常良好的原子經(jīng)濟(jì)性。在此 基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[00巧]基團(tuán)定義
[0076] 術(shù)語(yǔ)"Cl~C4。飽和或不飽和脂肪族姪基"表示直鏈或支鏈的含有1-40個(gè)碳原子 的飽和脂肪族姪基或不飽和脂肪族姪基，包括烷基、姪基、快基等。
[0077] 術(shù)語(yǔ)"Cl~Cw烷基"表示直鏈或支鏈的含有1-40個(gè)碳原子的烷基。例如，包含 但不限于甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基、叔了基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己 基、庚基、異庚基、辛基及異辛基等。
[0078] 術(shù)語(yǔ)"C2~C4。帰基"表示直鏈或支鏈的含有2-40個(gè)碳原子的帰基。例如，包含但 不限于己帰基、丙帰基、了帰基、戊帰基、己帰基等。
[0079] 術(shù)語(yǔ)"C2~C4?？旎?表示直鏈或支鏈的含有2-40個(gè)碳原子的快基。例如，包含但 不限于己快基、丙快基、了快基、戊快基、己快基等。
[0080] 術(shù)語(yǔ)"芳基"表示具有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)性質(zhì)的取代基，優(yōu)選為"Ce~Cl。芳基"，其表示 具有6-10