6-取代二芳基吡啶衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及6-取代二芳基化晚類衍生物及其制備方法 與制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病（AID巧是全球威脅人類健康的重大傳染性疾病之一，主要病原體是人免 疫缺陷病毒1型化IV-1)。在HIV-I的生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄病毒（RT)是病毒復(fù)制周期中的關(guān) 鍵酶之一，抑制該酶活性可有效地抑制HIV的復(fù)制。HIV非核巧類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs) 由于其高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，成為高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法（HAART)療法的重要組成部分。盡管如此， NNRTIs易產(chǎn)生耐藥的缺陷嚴(yán)重限制了它在臨床上的長(zhǎng)期應(yīng)用。因此研發(fā)廣譜高效抗耐藥的 新型NNRTIs類抗艾滋病毒藥物仍是當(dāng)前一項(xiàng)迫切的科研任務(wù)。
[0003] 在HIV-lNNRTIs中，二芳基喀晚（dia巧Ipyrimidine，DAPY)類有較強(qiáng)的抗病毒活 性并且對(duì)耐藥突變株有較好的抑制作用，其中屬于該類的藥物依曲韋林巧travirine)和 利匹韋林巧ilpivirine)分別于2008和2010年上市。另外，嗎I噪芳諷類（IA巧化合物（代 表性化合物L(fēng)737，126、7e)與二芳基喀晚類化合物有相似的藥效團(tuán)模型和結(jié)合構(gòu)象。目前， 對(duì)嗎I噪芳諷類化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要集中在嗎I噪環(huán)2位的取代酷胺，本發(fā)明基于二芳基喀 晚類和嗎I噪芳諷類化合物相似的藥效團(tuán)模型和構(gòu)象，采用分子雜合和電子等排藥物設(shè)計(jì)策 略，設(shè)計(jì)合成了一系列祀向于NNRTIs結(jié)合位點(diǎn)"進(jìn)入通道"的二芳基化晚類化合物，此類化 合物現(xiàn)有技術(shù)中未見相關(guān)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了6-取代二芳基化晚衍生物及其制備方法。本 發(fā)明還提供了上述化合物作為HIV-I非核巧類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的活性篩選結(jié)果及其應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] 一 .6-取代二芳基化晚衍生物
[0008] 本發(fā)明設(shè)及的6-取代二芳基化晚衍生物，具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 其中，
[0011]Ri為CH3、CN或氯基乙締基；
[001引X為0或畑；
[0013]NHR2為不同鏈長(zhǎng)度的烷基胺、含飽和雜環(huán)的胺、含芳香雜環(huán)的胺、氨基酸或憐酸醋 基取代的胺。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，通式I中，Ri為CH3或CN;X為0;饑取2為NN-二甲基乙二胺、 4-(2-胺乙基）嗎嘟、環(huán)丙基甲基胺、2-甲氧基乙胺、丙締胺、環(huán)丙胺、四氨慷胺、3-氨基丙 臘、4-N- (2-胺乙基）-贓嗦或氨基乙醒縮二甲醇。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選的，6-取代二芳基化晚衍生物是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物之一：
[001引表1.化合物Y-5,Ia~Im,IIa~IIm的結(jié)構(gòu)式


[0020] 二.6-取代二芳基化晚衍生物的制備方法
[0021] 6-取代二芳基化晚衍生物的制備方法，步驟如下：W2, 6-二氯化晚（Y-I)為初始 原料，首先在S氣乙酸中經(jīng)過氧化氨氧化得到2, 6-二氯化晚氮氧化物（Y-2)粗品，然后Y-2 經(jīng)=氯氧憐氯化得=氯化晚燈-3)，=氯化晚與不同取代基取代的苯酪（胺）發(fā)生親核取 代生成中間體2, 6-二氯-4-S取代苯酪（胺）基化晚（Y-4);接著，W二氧六環(huán)做溶劑，在 醋酸鈕、4, 5-雙二苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥、碳酸飽的條件下，Y-4與4-氨基苯甲臘發(fā)生 C-N偶聯(lián)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體Y-5,最后Y-5與不同取代的胺發(fā)生偶聯(lián)得到目標(biāo)產(chǎn)物6-取 代二芳基化晚衍生物。
[002引合成路線如下：
[0024] 試劑及條件：（i) 30 % (g/w)過氧化氨，S氣乙酸，回流；（ii)S氯氧憐，回流； (iii)取代苯酪或苯胺，碳酸鐘，二甲基甲酯胺，N2,60°C;(iv)4-氨基苯甲臘，醋酸鈕， 4, 5-雙二苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥，碳酸飽，氮?dú)猓?，4-二氧六環(huán)，90°C;(V)NHR2,S(二 亞芐基丙酬）二鈕，4, 5-雙二苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥，碳酸飽，氮?dú)猓?,4-二氧六環(huán)， 回流。
[002引 Ri、NHR2、X同上述通式I所示。
[0026] 所述的取代苯酪為均S甲基苯酪、2, 6-二甲基-4-氯基苯酪或2, 6-二甲基-4-氯 基乙締基苯酪；
[0027] 所述的取代苯胺為均S甲基苯胺、2, 6-二甲基-4-氯基苯胺或2, 6-二甲基-4-氯 基乙締基苯胺。
[0028] 本發(fā)明所述的6-取代二芳基化晚衍生物的制備方法，具體制備步驟如下：
[002引 （1)將2,6-二氯化晚（10. 0g，0. 067m0U溶于；氣乙酸中，加入30%的過氧化氨 溶液（25mL)，回流化，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和硫代硫酸鋼溶液除去剩余的過氧化氨，減壓濃 縮至反應(yīng)液剩余10血左右，然后倒入50血水中，過濾得固體，主要為未反應(yīng)的2, 6-二氯化 晚；濾液NazCOs調(diào)節(jié)抑為8~9過濾得2, 6-二氯化晚氮氧化物（Y-2)粗品；
[0030](2)中間體Y-2 (8. 20g，0. 050mol)溶于S氯氧憐（30血），回流地。反應(yīng)結(jié)束后反 應(yīng)液減壓濃縮，殘液傾入冰水溶液中，乙酸乙醋萃取=次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鋼干燥，干 法上樣；乙酸乙醋：石油酸柱層析，分得白色針狀結(jié)晶S氯化晚（Y-3);
[0031] (3)=取代苯酪或=取代苯胺溶于DMF，加入碳酸鐘，室溫?cái)埌?5min，加入=氯化 晚，氮?dú)鈼l件下油浴加熱；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干，加入水，乙酸乙醋萃取，有機(jī)相干燥過濾， 蒸干，乙酸乙醋-石油酸60-90重結(jié)晶得中間體2, 6-二氯-4-S取代苯酪（胺）基化晚 (Y-4)；
[0032] (4)中間體Y-4溶于二氧六環(huán)，加入4-氨基苯甲臘、醋酸鈕、4, 5-雙二苯基 麟-9, 9-二甲基氧雜蔥、碳酸飽適量，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，娃藻±過濾，旋蒸 拌樣，乙酸乙醋：石油酸60-90柱層析得目標(biāo)化合物Y-5 ;
[0033] (5)將不同NHR2和中間體Y-5溶于二氧六環(huán)，然后加入S(二亞芐基丙酬）二 鈕，4, 5-雙二苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥W及碳酸飽適量，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流；反應(yīng)結(jié) 束后娃藻±過濾，硅膠拌樣蒸干，乙酸乙醋：石油酸柱層析得產(chǎn)物，然后乙酸乙醋-石油酸 60-90重結(jié)晶得目標(biāo)化合物。
[0034] 6-取代二芳基化晚衍生物的應(yīng)用
[0035] 本發(fā)明公開了 6-取代二芳基化晚衍生物抗HIV活性篩選結(jié)果（野生株和突變株） 及其作為抗HIV-I抑制劑的應(yīng)用。通過實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的6-取代二芳基化晚衍生物可作 為經(jīng)典的HIV-I非核巧類抑制劑應(yīng)用。具體地說，可W作為HIV-I抑制劑用于制備抗艾滋 病藥物。因此，本發(fā)明還提供6-取代二芳基化晚衍生物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
[0036] 四.6-取代二芳基化晚衍生物的抗HIV-I(IIIe)及耐藥毒株活性和毒性實(shí)驗(yàn)
[0037] 對(duì)上述新合成的22個(gè)化合物（化合物的結(jié)構(gòu)式見表1)進(jìn)行抗HIV-I野生型 (IIIb)、K103N+Y181C(RES056)、F227L+V106A、L100I、K103N、E138K、Y181C、Y18化耐藥突變 型和HIV-2(R0D)活性篩選。它們的抗HIV-I活性和毒性數(shù)據(jù)列于表2、3中，活性測(cè)試中W 奈韋拉平（NVP)、齊多夫定（AZT)、拉夫米定（3TC)、依法韋倫巧FV)、地拉韋定值LV)和依曲 韋林巧TV)為陽(yáng)性對(duì)照。
[0038] 由表2看出新合成的化合物均呈現(xiàn)出較好的抗野生型HIV活性，其抗野生型HIV-I 的活性ECw值在0. 035yM~1. 99yM范圍內(nèi)，幾乎有一半的化合物在細(xì)胞試驗(yàn)中抗病毒活 性強(qiáng)于NVP。值得注意的是，化合物If巧Csd= 35nM)，Ia(ECs。= 43nM)andIIa(EC5。= 41nM) 呈現(xiàn)出與DLV巧Cs。= 33nM)相似的活性。另外，化合物扣、nb和I比對(duì)臨床上常見的單突 變株和雙突變株呈現(xiàn)了較好的活性（見表3)。尤其是化合物IIb對(duì)K103N突變株的活性 巧C加=4gnM)明顯強(qiáng)于對(duì)照藥物NVP巧C50= 6. 78yM)、DLV巧C50= 2. 4SyM)和EFV巧C50 =0. 12iiM)。所有新合成的化合物對(duì)HIV-2 (ROD)沒有抑制作用，可認(rèn)為是經(jīng)典的非核巧類 抑制劑。
[0039] 本發(fā)明的6-取代的二芳基化晚衍生物是一類結(jié)構(gòu)新穎的非核巧類HIV-I抑制劑， 可作為抗HIV-I的先導(dǎo)化合物。
[0040] 本發(fā)明的6-取代二芳基化晚衍生物可作為非核巧類HIV-I抑制劑應(yīng)用。具體地 說，作為HIV-I抑制劑用來制備抗艾滋病藥物。
[0041] 一種抗HIV-I藥物組合物，包括本發(fā)明的6-取代二芳基化晚衍生物和一種或多種 藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
[0042] 本發(fā)明公開了 6-取代二芳基化晚衍生物、其制備方法、抗HIV活性篩選結(jié)果及其 作為抗HIV抑制劑的首次應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的6-取代二芳基化晚衍生物可作為HIV-I 非核巧類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑應(yīng)用。具體地說，可作為HIV-I抑制劑用于制備抗艾滋病藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0043] 通過下述實(shí)例有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容，在下列實(shí)例中，所 有目標(biāo)化合物的編號(hào)與表1相同。
[0044] 合成路線：
[0046] 實(shí)施例1.中間體4-((6-氯4-取代苯酪基化晚-2-基）氨基）苯甲臘（Y-4)的 制備方法
[0047] 將2,6-二氯化晚（10.Og, 0. 067mol)溶于S氣乙酸中，加入30%的過氧化氨溶液 (25mL)，回流化，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和硫代硫酸鋼溶液除去剩余的過氧化氨，減壓濃縮至反 應(yīng)液剩余10血左右，然后倒入50血水中，過濾得固體（主要為未反應(yīng)的2,6-二氯化晚）。 濾液胞2〇)3調(diào)節(jié)抑為8~9過濾得2,6-二氯化晚氮氧化物燈-2)粗品。收率55 %。
[0048] 中間體Y-2 (8. 20g，0. 050mol)溶于S氯氧憐（30血），回流地。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液 減壓濃縮，殘液傾入冰水溶液中，EtOAc萃取=次，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2S〇4干燥，干法上樣。 乙酸乙醋巧tOAc):石油酸（P巧60-90 = 1 :60柱層析，分得白色針狀結(jié)晶S氯化晚燈-3)。 收率85%。
[0049] S取代苯酪巧.Ommol)溶于DMF，加入碳酸鐘（0. 83g，6.Ommol)室溫?cái)埌?5min， 加入=氯化晚（〇.91g，5.Ommol)，氮?dú)鈼l件下油浴50°C反應(yīng)化。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干， 加入水，乙酸乙醋萃取，有機(jī)相干燥過濾，蒸干，乙酸乙醋-石油酸60-90重結(jié)晶得中間體 2,6-二氯-4-二取代苯酪基[I比晚燈-4)。
[0050] 2,6-二氯-4-(2,4,6-^甲基苯酪基）化晚燈-4-1)。無(wú)色晶體，烙點(diǎn)130-131°(：， 收率85%。
[0051]化合物Y-4-1波譜數(shù)據(jù)袖NMR(400MHz，CDCI3)S: 2. 06 (S,6H,邸3)，2. 31 (S, 3H,CH 3)，6.66化J= 1. 32Hz, 2H,Py-H)，6.93 (S, 2H,化-H) ;口CNMRdOOMHz,CDCI3) 5 :15. 99, 20. 79, 109. 73, 129. 94, 130. 09, 136. 17, 147. 14, 151.68, 167. 27 ；MS-ESI: 282. 3 [M+H]", 284. 2 [ M+H]+.?；?〔12側(cè)(281. 04).
[005引 2, 6-二氯-(4-氯基-2, 6-二甲基苯酪基）化晚（Y-4-。。無(wú)色晶體，烙點(diǎn)168 - 169 °C，收率 68%。
[0053]化合物Y-4-2波譜數(shù)據(jù)：?NMR(400MHz,CDCI3)S: 2. 17 (S,6H,邸3)，6. 65 化J =1.32Hz，2H,P廠H), 7.48(s，2H，Ph-H) ;1化醒RdOOMHz,CDCI3) 5 :16.12,109.58,110. 78, 118. 03, 132. 58, 133. 39, 152. 11, 152. 62, 165. 72 ；MS-ESI:293. 3 [M+H]", 295. 3[M+H]". ?；?：12成0(292. 0。，
[0054] 實(shí)施例2.化合物Y-5-1的制備
[005引 中間體Y-4-1 (2. 81g, 0.Olmol)溶于二氧六環(huán)，加入4-氨基苯甲臘 (1. 18g，0.Olmol)，醋酸鈕 0). 225g，Immol)，4, 5-雙二苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥 (0. 578g,Immol)，碳酸飽（4. 89g, 0. 015mol)，氮?dú)鈼l件下90°C反應(yīng)她。反應(yīng)結(jié)束后，娃藻± 過濾，旋蒸拌樣，乙酸乙醋：石油酸60-90 = 1 :4柱層析得目標(biāo)化合物Y-5-1。白色固體，烙 點(diǎn) 195 - 196 °C，收率 76%。
[0056]
[0057]化合物Y-5-1波譜分析數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz，CDCI3) 5 :2. 09(s,細(xì)，2XCH3), 2. 31 ( S, 3H,邸3)，6. 13 (S, 1H,Py-H)，6. 35 化J= 0.88Hz, 1H,Py-H)，6. 75 (S, 1H,畑），6. 92 (S,