一種多取代吡啶類醫(yī)藥中間體及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學合成領(lǐng)域，特別的是設(shè)及一種重要的多取代化晚類醫(yī)藥中間體的 合成路線W及相關(guān)的工藝條件的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 化晚類化合物是一種高附加值的精細化工產(chǎn)品。其化學性質(zhì)活潑能夠參與多種化 學反應。
[0003] 化晚類化合物經(jīng)過氯化、氣化、氨氧化等可W制備多種中間體，在藥物合成及精細 化工領(lǐng)域有著廣泛的應用。目前化晚類化合物主要應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、飼料添加劑、黏 結(jié)劑、合成材料等領(lǐng)域。此類化合物是開發(fā)應用范圍最廣的精細化工產(chǎn)品。全球化晚類化 合物制成品年銷售額達500億美元。
[0004] 農(nóng)藥領(lǐng)域化晚類化合物最大的應用市場是百草枯和毒死碑。 陽〇化]醫(yī)藥領(lǐng)域，化晚本身在醫(yī)藥上可生產(chǎn)頭抱立新，強的松。醋酸地塞米松，橫胺類硫 酸贓酸，氨化可的松，艦巧，黃體酬，氣贓酸，維生素A、D2、03,頭抱4號等40余種常用醫(yī)藥的 合成原料。2-甲基化晚可用于合成氨丙喀晚、撲爾敏、長效橫胺、局部麻醉藥、瀉藥和血管 擴張藥等。3-甲基化晚用于合成煙酸、煙酷胺、蘭索拉挫、維生素B、尼克拉明和強屯、藥等。 2, 3, 5-=甲基化晚則是合成抗?jié)兯帄W美拉挫的關(guān)鍵中間體。2-氯化晚作為原料用來合 成新型糖尿病藥物-羅格列酬，新型抗抑郁藥-曲挫酬。3, 5-二氯化晚可W用來合成各種 消炎藥，腫瘤抑制劑，青霉素，可的松W及鎮(zhèn)靜劑。W3-氨基化晚（3-A巧為原料可W合成 糖尿病和炎類疾病藥一6-氮雜嗎I噪類化合物，治療艾滋病的藥物一1，5-2氮雜糞簇酷胺類 化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種多取代化晚類醫(yī)藥中間體 及其合成方法。
[0007] 本發(fā)明提供一種多取代化晚類醫(yī)藥中間體，由結(jié)構(gòu)式如下式（1)所示：
[0008] (1》
[0009] Ri為徑基、面素、CI-Ce的取代烷氧基、或取代苯甲酸的任意一種；
[0010] Rz為氨、徑基、面素、CI-Ce的直鏈取代烷氧基的任意一種； W11]Rs為徑基、面素、氨、Ci-Ce的烷基或取代烷基、烷氧基、芳基、取代芳基或雜芳基、氨 基、取代氨基、氯基、醋基、異氯酸醋基、酷胺基、異橫酷胺基、異亞橫酷胺基、橫酷胺基、亞橫 酷胺基、S-烷基、S-芳基或S-雜芳基中的任意一種或多種； 陽〇1引優(yōu)選的，所述Ri為徑基、面素、CI-Ce的取代烷氧基、；R2為氨、面素、CI-Ce的直鏈取 代烷氧基；Rs選自氨、面素、CI-Ce烷氧基或芳香基中的一種或多種。
[0013] 本發(fā)明提供的更為優(yōu)選的結(jié)構(gòu)為：
[0015] 本發(fā)明還提供了上述一種多取代化晚類醫(yī)藥中間體的合成方法，采用Rs取代的 2, 6-二甲基化晚作為初始原料，具體的合成步驟如下所示：
[0016]步驟一啦取代的2, 6-二甲基化晚被高儘酸鐘氧化為R3取代的6-甲基-2-化晚 甲酸；
[0017] 步驟二啦取代的6-甲基-2-化晚甲酸和甲醇反應生成Rs取代的6-甲基-2-化 晚甲酸甲醋； 陽〇1引步驟S啦取代的6-甲基-2-化晚甲酸甲醋和NBS反應生成R3取代的6-漠代甲 基-2-化晚甲酸甲醋；
[0019] 步驟四啦取代的6-漠代甲基-2-化晚甲酸甲醋與鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽反應再阱 解得Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋；
[0020] 步驟五啦取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋和焦碳酸二叔下醋反應產(chǎn)生Boc保 護的Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋； 陽02U 步驟六：Boc保護的R3取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋和無水LiOH反應產(chǎn)生 Boc保護的Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸裡鹽；再用醋酸進行酸化，生成Boc保護的R3取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸；
[0022] 步驟屯：Boc保護的Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸和蘇氨酸甲醋反應生成Boc 保護的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯蘇氨酸甲醋；
[0023] 步驟八：Boc保護的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯蘇氨酸甲醋和甲橫酷氯反應 生成Boc保護的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯甲橫酷蘇氨酸甲醋；
[0024]步驟九：Boc保護的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯甲橫酷蘇氨酸甲醋和S乙締 二胺反應形成雙鍵，然后水解，調(diào)酸形成簇酸取代的化晚類醫(yī)藥中間體目標化合物，其中： Ri徑基、R2為氨；
[00巧]步驟十：將上述簇酸類化晚化合物中的簇酸基團經(jīng)過進一步轉(zhuǎn)化得到包含徑基W外的Ri取代基、R2為氨的化晚類醫(yī)藥中間體目標化合物；
[00%] 步驟十一將步驟八的產(chǎn)物經(jīng)過NBS上漠，形成Ri甲氧基、Rz為漠的化晚類醫(yī)藥中 間體目標化合物；
[0027] 步驟十二：將步驟十一得到的目標化合物，繼續(xù)重復步驟九、步驟十和步驟十一所 述的反應中的一步或多步，形成不同Ri、Rz基團取代的其他的化晚類醫(yī)藥中間體目標化合 物。
[0028] 本發(fā)明的化學反應方程式如下所示：
[0029]
[0030] 其中步驟一是在高儘酸鐘的中性水溶液中進行，高儘酸鐘的當量為I. 5反應溫度 控制在60°C，高儘酸鐘分十次加入，兩次之間的時間間隔為30min，反應時間為化，生成的 產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到。
[0031] 步驟二中反應采用的溶劑為甲醇，Ig反應物溶于IOml甲醇中，然后在-10°c低溫 下向甲醇中滴加3當量的SOClz低溫滴加完畢之后，升溫至室溫攬拌比。
[0032] 步驟S中采用CCI4作為溶劑，生成的產(chǎn)物用比例為10:1的石油酸和乙酸乙醋的 混合溶劑重結(jié)晶得到。
[0033] 步驟四是蓋布瑞爾反應采用DMF作為溶劑室溫下進行反應，鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽 1. 5當量，反應時間為化，適當升溫加速反應。生成的產(chǎn)物油累減壓蒸除DMF之后用水洗涂 除去過量的鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽，然后用乙酸乙醋萃取，收集有機相再蒸除乙酸乙醋得到 白色粉末狀固體。生成伯胺的步驟中采用阱解的方法，溶劑采用甲醇，甲醇的量W能夠溶解 固體為合適，水合阱為I個當量。反應是在甲醇回流的溫度（約為80°C)下進行，反應進行 時間約為化。反應完成后減壓至一小部分液體，然后抽濾，取濾液，固體用冷的甲醇進行洗 涂，合并濾液，柱層析得到產(chǎn)物，柱層析洗脫劑為乙酸乙醋和甲醇。
[0034] 步驟五焦碳酸二叔下醋采用1. 5當量室溫下進行反應，反應時間為化。
[0035] 步驟六中水解時LiOH采用1. 5當量，甲醇做溶劑，室溫下反應化。反應后減壓旋 去甲醇，然后滴加體積分數(shù)為10%的醋酸溶液至PH為6。然后用二氯甲燒萃取水相，最后 旋干得到產(chǎn)物。
[0036] 步驟屯是成膚鍵的反應，反應溶劑為甲醇，催化劑采用PyBOPa當量，室溫反應 5h。
[0037] 步驟八反應需要無水無氧操作，溶劑采用新蒸的二氯甲燒。甲橫酷氯采用1. 5當 量，產(chǎn)物及時進行過柱分離。
[003引步驟九中S乙締二胺當量為1. 2,二氯甲燒做溶劑，室溫反應化。
[0039] 步驟^^一中，NBS當量為1. 2。
[0040] 本發(fā)明的有益效果在于：合成路線簡單，起始原料簡單易得，價格便宜，對于化晚 類中間體的合成，化晚類藥物的開發(fā)W及新型藥物的研發(fā)具有重大意義。
[0041] 在此處值得指出的是，在本發(fā)明中，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其類似物的分子結(jié)構(gòu)， 任何常規(guī)的合成手段都可W用來合成該物質(zhì)。上述具體路線僅作為手段之一。
【具體實施方式】陽042] 實施例1
[0043]產(chǎn)品編號FTCI-104539 陽044] 結(jié)構(gòu)式
[0045]
[0046] 化學反應方程式如下：
[0047]
[0048] 具體合成方法：
[0049] 步驟1 :將化合物1(10. 71g，0.Imol)溶解于500ml去離子水中，攬拌升溫至 60°C。然后將23. 7g(0. 15mol)的KMn〇4固體分十次加入上述溶液中，兩次之間的時間間隔 為30min。嚴格控制溫度在60°C左右，室溫下反應化。反應結(jié)束后趁熱除去不溶性雜質(zhì)。 取濾液調(diào)酸至抑=5,然后用乙酸乙醋萃取，收集有機相，減壓旋干，乙醇重結(jié)晶得化合物 2(10. 3g，75% )。
[0050] 本步驟中嘗試采用了不同的反應條件如KMrA當量分別為1、1.5、2,高儘酸鐘采用 不同的PH、溫度、摩爾比經(jīng)正交實驗得到反應的最佳條件為中性高儘酸鐘水溶液，KMn〇4為 1. 5當量。 陽化U 步驟2 :-10°C低溫且攬拌下向100mL甲醇（AR)中滴加50化26. 8g(0. 195mol)，滴 加完畢后升至室溫繼續(xù)攬拌比。加入IOg化合物2,80°C回流反應化得化合物3 (10. 2g) 產(chǎn)率93%。
[0052] 本步驟中嘗試采用不同的反應條件和加料順序，氯化亞諷的量控制在2-3當量。 采用了兩種不同的加料順序：
[0053] 第一種先將化合物2加入100mL甲醇中，然后低溫下將氯化亞諷26g滴加到上述 溶液中，然后升溫至80°C回流反應，產(chǎn)率86%。
[0054] 第二種先將26g氯化亞諷低溫下直接滴加到100mL甲醇中，室溫攬拌比，然后加 入化合物2,80°C回流反應化。原料消失后，減壓濃縮除去多余的甲醇。然后用5mol/L的 胞2〇)3溶液調(diào)節(jié)PH到10,然后用乙酸乙醋萃取水相，合并有機相干燥旋干得油狀化合物 3(10. 2g)，產(chǎn)率 93%。 陽化引步驟3在成保護下向化合物3(l〇g，66. 2mmol)的CCl4(l〇〇ml)溶液中依次加入NBS(17. 7g，99. 3mmol)，AIBN(543. 5mg，3. 3mmol)，回流反應 12h，檢測反應完全之后，減壓濃 縮，加入水，用乙酸乙醋萃取，合并有機相，減壓除去乙酸乙醋，得到深黃色的油狀化合物。 用石油酸和乙酸乙醋重結(jié)晶（10:1)最終得到白色的固體化合物4(7.8g)，產(chǎn)率51.3%。本 步驟中嘗試采用不同的后處理方法，柱層析的效果沒有重結(jié)晶好，且重結(jié)晶得到的產(chǎn)物是 白色固體，沒有其他顏色。
[0056] 步驟 4 向化合物 4(6g，26. 20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入Potassium 地thalimide(5. 82g，31. 44mmol)，室溫反應5h，TLC檢測反應完全，減壓濃縮，加入水，用乙 酸乙醋萃取，無水硫酸鋼干燥，濃縮得化合物5 (6. 42g，83 % )。向化合物5 (6g，20. 26mmol) 的甲醇（200ml)溶液中加入水合阱（2. 93ml，101. 32mmol)，回流過夜，TLC檢測反應完全，減 壓濃縮至剩余一少部分液體，抽濾取濾液，柱層析得化合物6 (2. 59g，77 % )。
[0057] 步驟5在(TC,向化合物6化5g，15. 05mmol)的甲醇溶液中加入DIPEA(2. 94ml)， Boc20 (4.lOg)，DMAP(0.Oleq)室溫反應過夜，TLC檢測反應完全，減壓濃縮，加入水，用乙酸 乙醋萃取，無水硫酸鋼干燥，濃縮，柱層析得產(chǎn)物化合物7(3. 2g，80% )。（PE:EA= 2:1，Rf =0. 4)。 陽化引步驟6向化合物7化0g，11.25mmol)的甲醇（45ml)溶液中加入Li0H(807mg， 33. 75mmol)室溫反應5h，TLC