一種醫(yī)藥中間體4-氨基喹啉類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種哇嘟類化合物的合成方法，更特別地設(shè)及一種4-氨基哇嘟類化 合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 哇嘟類化合物是用于構(gòu)筑天然藥物與合成藥物化合物的重要結(jié)構(gòu)，其通常具有較 為廣泛的生物活性。因此，現(xiàn)有技術(shù)中也已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種含哇嘟類結(jié)構(gòu)的、藥效良好的藥物 化合物，例如甲氣哇、氯哇、阿莫地哇等抗追藥。
[0003] 過(guò)渡金屬催化的氧化環(huán)化反應(yīng)一直W來(lái)都是用W合成雜環(huán)類化合物的主要途徑， 現(xiàn)有文獻(xiàn)記載了采用該種方法可用于合成嗎I噪、化挫、巧挫、苯并巧喃、苯并嚷吩等各種雜 環(huán)類化合物。例如W下示例性文獻(xiàn)：
[0004] Sebastian Wurtz等（叩alladium-htalyzed Oxidative切clization of N-Aryl Elnamines = Rrom Anilines to Indoles",Angew.Qiem.Int. Ed. ,2008, 47, 7230-7233)報(bào)道 了一種由廉價(jià)易得的苯胺出發(fā)，經(jīng)催化構(gòu)型轉(zhuǎn)化和氧化環(huán)化反應(yīng)制備得到嗎I噪類化合物， 其反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] Ye Wei等（"Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Cyclization of N-Aryl !mines: Indole Synthesis from Anilines and Ketones",J.Am.Chem. Soc.，2012, 134, 9098-9101)報(bào)道了一種鈕催化的N-芳基亞胺的環(huán)化反應(yīng)，其采用分子氧 為氧化劑，具有反應(yīng)條件溫和的優(yōu)點(diǎn)，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] Lian Xiao-Li ^ ("Pa丄丄adium-Catalyzed Oxidative Cyclization of Tertiary Enamines for Synthesis of I,3,4-Trisubstituted Pyrroles曰ndl, 3-Disubstituted Indoles", Org. Lett. , 2014, 16, 3360-3363)報(bào)道了一種鈕催化的S級(jí)胺分子內(nèi)氧化環(huán)化制 備1，3, 4- S取代化挫化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 含氣類化合物通常具有特殊的屬性，例如現(xiàn)有技術(shù)中有很多含CFs-的結(jié)構(gòu)單元用 于合成功能材料。然而對(duì)于含CFs-的哇嘟類化合物的環(huán)化合成卻未見(jiàn)報(bào)道。
[0011] 基于運(yùn)些考量，本發(fā)明人旨在通過(guò)對(duì)助催化試劑的研究而提供一種4-氨基哇嘟 類化合物的合成方法，為哇嘟類化合物的合成開(kāi)辟了新的渠道，并通過(guò)助催化體系的優(yōu)化 而提高了物料的轉(zhuǎn)化率，在有機(jī)、化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域均具有良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種下式（III)所示4-氨基哇嘟類化 合物的合成方法，所述方法包括：在惰性氣體氛圍下，向溶劑中加入下式（I)化合物和式 (n)化合物，攬拌混合10-15分鐘，然后依次加入催化劑、添加劑、堿、配體和助劑，并升溫 至50-60°C攬拌反應(yīng)4-5小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，真空濃縮后，過(guò)硅膠柱色譜純化得 到式（III)化合物，
[001引其中，Ri選自H、面素、CI-Ce烷基或CI-Ce烷氧基；
[0016]Rz獨(dú)立地選自CI-Ce烷基或CS-Cio環(huán)烷基。
[0017]在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ci-Ce烷基的含義是指具有 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、 仲下基、異下基、叔下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ci-Ce烷氧基是指上述定義 的"Ci-Ce烷基"與0原子相連后的基團(tuán)。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，Ce-Ci。環(huán)烷基是指具有 6-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如可為環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，面素的含義是指面族元 素，非限定地例如可為F、C1、化或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為間二氯苯、二氯甲燒、氯仿、二氯乙燒中 的任意一種。
[0022] 所述溶劑的用量并沒(méi)有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行合適的選擇和確定， 例如便于反應(yīng)進(jìn)行W及后處理即可。
[002引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為PdClz(MeCN)2、PdOFA)2、Pd(OAc)2、PdClz、PdClz(WiCN)2中的任意一種，最優(yōu)選為PdCl2(MeCN)2。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaHC〇3、KHC03、K3PO4、K2CO3、CS2CO3中的任 意一種，最優(yōu)選為NaHC〇3。
[00巧]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為化CI2、化(acac)2、化(OAc)2、硝酸銅、 化化2中的任意一種，最優(yōu)選為化化2。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體為下式L1-L3中的任意一種，最優(yōu)選為L(zhǎng)l:
[002引其中，"i-Pr"為異丙基，"切"為環(huán)己基和叩h"為苯基。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為聚乙二醇400與下基=苯基漠化麟的混 合物，其中聚乙二醇400與下基S苯基漠化麟的的摩爾比為1:2-3,例如可為1: 2、1:2. 5、 1:3。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,非限定性地例如可1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 06-0. 08,非限定性地例如可為 1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2. 2-2.6,例如 可為 1:2. 2、1:2. 3、1:2. 4、1:2. 5 或 1:2.6。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與添加劑的摩爾比為1:1-2,例如 可為 1. 5 或 1:2。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與配體的摩爾比為1:0. 04-0. 1， 例如可為 1:0. 04、1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 15， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述助劑的兩種組分的摩爾用量之和的比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述惰性氣體例如可為氮?dú)饣驓鈿狻?br>[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述硅膠柱可為300-400硅膠色譜柱，W體積比為 1:2的乙酸乙醋與丙酬的混合液作為洗脫液。
[0038] 綜合上述，本發(fā)明提供了一種4-氨基哇嘟化合物的合成方法，所述方法通過(guò)多個(gè) 要素的選擇與組合，從而取得了良好的技術(shù)效果，能夠W高產(chǎn)率獲得目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥 中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但運(yùn)些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0040] 實(shí)施例1
[0042] 在氮?dú)夥諊?，向溶劑二氯甲燒加入IOOmmol式（I)化合物和ISOmmol式（II)化 合物，攬拌混合10分鐘，然后依次加入6mmol催化劑PdClz(MeCN)2、IOOmmol添加劑Cu化2、 220mmol堿NaHC〇3、4mmol配體Ll和IOmmol助劑，升溫至50°C攬拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完畢后 冷卻至室溫，真空濃縮后，過(guò)300-400目硅膠柱色譜（W體積比為1:2的乙酸乙醋與丙酬的 混合液作為洗脫液）純化，得到式（III)化合物（其中t-Bu為叔下基），產(chǎn)率為97.3%。
[0043] 其中，助劑為聚乙二醇400與下基=苯基漠化麟的混合物，其中聚乙二醇400與下 基=苯基漠化麟的的摩爾比為1:2。
[0044]IhNMR(CDCI3, 400MHz) : 58. 03 (d,J= 9. 2Hz, 1H)，7.66(S,1H)，7. 43 (d,J =9.IHz, 1H), 4. 87 (s, 1H), 4. 46 (q,J= 7.IHz, 2H), 3. 98 (s, 3H),I. 45 (t,J= 7.lHz，3H), 1.26(s，9H)。
[0045]HRMS(ESI) ([M+H]") :371. 15〇
[004引 實(shí)施例2
[004引在氮?dú)夥諊?，向溶劑間二氯苯加入IOOmmol式（I)化合物和200mmol式（II)化 合物，攬拌混合12分鐘，然后依次加入7mmol催化劑PdClz(MeCN)2、ISOmmol添加劑Cu化2、 240mmol堿NaHC03、7mmol配體Ll和12mmol助劑，升溫至55°C攬拌反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完畢 后冷卻至室溫，真空濃縮后，過(guò)300-400目硅膠柱色譜（W體積比為1:2的乙酸乙醋與丙酬 的混合液作為洗脫液）純化，得到式（III)化合物（其中t-Bu為叔下基），產(chǎn)