一種合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種合成4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替卡格雷（11)，化學(xué)名為（15,25,3氏55)-3-[7-[(1氏25)-2-(3,4-二氣苯基）環(huán) 丙基]氨基]-5-(丙硫基）-3護(hù)[1，2,3]^氮挫并[4,5-0]-3-喀晚基]-5-(2-徑乙氧基） 環(huán)戊燒-1，2-乙醇，由英國阿斯利康公司開發(fā)，是一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血 藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)上的嚷嶺2受體（purinoc巧tor2,P2) 亞型P2Y12,對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服后起效迅速，因此能有效 改善急性冠屯、病患者的癥狀。
[0004] 4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)是合成替卡格雷的一個重要片段中間 體。目前合成該中間體的方法都是由英國阿斯利康報道的。其中，專利US5654285,描繪了 第一條路線。
[0006] 該路線W4, 6-二徑基-2-琉基喀晚為初始原料，經(jīng)烷基取代后，得到4, 6-二徑 基-2-(丙硫基）喀晚。隨后在發(fā)煙硝酸的作用下，發(fā)生硝化反應(yīng)得到4, 6-二徑基-5-硝 基-2-(丙硫基）喀晚。接著在S氯氧憐的作用下，發(fā)生氯代反應(yīng)得到4, 6-二氯-5-硝 基-2-(丙硫基）喀晚。最后通過鐵粉還原得到4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0007] 運(yùn)條路線存在著W下缺陷：首先使用了硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，會產(chǎn)生大量的廢酸廢 水，既對環(huán)境造成極大危害，又對設(shè)備腐蝕性大；其次，氯代反應(yīng)采用了柱層析提純，不利于 放大生產(chǎn)；整條路線含四步反應(yīng)，總收率只有25%。此外，還原硝基使用酸性下鐵粉還原 的方法，后處理會產(chǎn)生大量的鐵泥導(dǎo)致操作困難。運(yùn)些缺陷較大地限制了其大規(guī)模生產(chǎn)。 陽OO引雖然阿斯利康在W02005095358、W02010030224等專利中報道，通過銷碳加壓氨化 的方法還原硝基，但銷碳價格非常昂貴，同樣限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 之后英國阿斯利康又開發(fā)了 一條新路線，如專利WOO192263描述：
[0012] 該路線還是W4, 6-二徑基-2-琉基喀晚為初始原料，經(jīng)過烷基取代后得到 4, 6-二徑基-2-(丙硫基）喀晚。隨后，與新鮮制備的對甲苯胺重氮鹽反應(yīng)得到4, 6-二徑 基-2-(丙硫基）-5-(對甲苯基偶氮）喀晚。接著在S氯氧憐的作用下，發(fā)生氯代反應(yīng)得到 4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-(對甲苯基偶氮）喀晚。最后，在銷碳作用下氨化，得到4, 6-二 氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0013] 該路線相比于第一條路線有一定優(yōu)勢，避免了使用大量的硝酸，且收率有一定的 提高。但是該路線中也存在W下幾個缺陷：首先路線中利用重氮鹽制備4, 6-二徑基-2-(丙 硫基）-5-(對甲苯基偶氮）喀晚，不僅操作繁瑣、反應(yīng)條件苛刻，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，而 且重氮鹽的制備同樣需要大量酸；其次，路線中W價格昂貴的50%銷碳作催化劑，且使用 量大（底物1.化g，50%銷碳0.81kg)，因此路線成本高。
[0014] 專利W02007093368對偶氮還原運(yùn)步做了改進(jìn)，其先用鋒粉/甲酸錠先將偶氮化合 物還原成阱，隨后再在Raney-Ni作用下氨化將阱還原成胺。雖然避免了使用價格昂貴的銷 碳，但該方法不僅增加了一步反應(yīng)，且由于Raney-Ni易燃，在制備和使用過程中安全性較 低，故該方法同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種制備替卡格雷重要中間體 4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)的新方法。本方法具有路線短、成本低、操作簡 便等特點。
[0017] 本發(fā)明具體包括如下步驟：
[0018] (1)取代氨基丙二酸二乙醋（III)與尿素縮合反應(yīng)生成2, 4, 6-S徑基-5-取代氨 基喀晚（IV);
[0019] 似化合物（IV)經(jīng)氯代后生成2, 4, 6-S氯-5-氨基喀晚（V);
[0020] (3)化合物（V)與丙硫醇反應(yīng)生成4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0021] 本發(fā)明所設(shè)及到的反應(yīng)可W用如下的反應(yīng)式來表示：
[0023] 式中，R為氨、烷基幾基、芳基幾基或烷氧基幾基，其中烷基幾基選自乙酷基、丙 酷基；芳基幾基選自苯甲酯基、對硝基苯甲酯基；烷氧基幾基選自叔下氧基幾基、節(jié)氧基幾 基。
[0024] 本發(fā)明所述從取代氨基丙二酸二乙醋（III)與尿素制備2, 4, 6-S徑基-5-取代 氨基喀晚（IV)的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)膲A作用下進(jìn)行的，所用的堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳 酸鋼、碳酸鐘、氨化鋼、甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鋼。
[00巧]本發(fā)明所述從取代氨基丙二酸二乙醋（III)與尿素制備2, 4, 6-S徑基-5-取代 氨基喀晚（IV)的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┫逻M(jìn)行的，所用的溶劑選自四氨巧喃、丙酬、甲基下 酬、二氯甲燒、氯仿、甲苯、乙臘、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺。 陽0%] 上述從取代氨基丙二酸二乙醋（III)與尿素制備2, 4, 6-S徑基-5-取代氨基喀 晚（IV)的反應(yīng)的操作過程大致如下：
[0027] 在反應(yīng)瓶中加入取代氨基丙二酸二乙醋（III)、尿素、堿W及溶劑混合后，在合適 的溫度下反應(yīng)1-48小時。反應(yīng)結(jié)束后如果有固體析出則過濾，收集濾餅。沒有固體析出則 除去溶劑。將所得的化合物用水溶解，調(diào)節(jié)抑至中性，如果有固體析出則過濾，收集濾餅。 沒有固體析出則用有機(jī)溶劑萃取隨后除去溶劑。充分干燥后即得2, 4, 6-S徑基-5-取代 氨基喀晚（IV)，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0028] 本發(fā)明所述從2, 4, 6-S徑基-5-取代氨基喀晚（IV)制備2, 4, 6-S氯-5-氨基 喀晚（V)的反應(yīng)需要使用氯代試劑，所用的氯代試劑選自=氯氧憐、=氯化憐、五氯化憐、 二氯化諷。
[0029] 本發(fā)明所述從2, 4, 6-S徑基-5-取代氨基喀晚（IV)制備2, 4, 6-S氯-5-氨基 喀晚（V)的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)膲A作用下進(jìn)行的，所用的堿選自二異丙基乙基胺、N，N-二甲 基苯胺、=乙胺、化晚。
[0030] 本發(fā)明所述從2, 4, 6-S徑基-5-取代氨基喀晚（IV)制備2, 4, 6-S氯-5-氨基 喀晚（V)的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┫逻M(jìn)行的，所用的溶劑選自甲苯、N，N-二甲基甲酯胺、二 甲亞諷、二甲苯、苯、=氯甲燒、二氯甲燒。
[0031] 上述從2, 4,6-S徑基-5-取代氨基喀晚（IV)制備2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚 (V)的反應(yīng)的操作過程大致如下：
[0032] 在反應(yīng)瓶中加入2, 4,6-S徑基-5-取代氨基喀晚（IV)、堿、氯代試劑W及溶劑， 隨后在合適的溫度下反應(yīng)1-48小時。反應(yīng)完全后，濃縮除去大部分氯代試劑。將殘余液倒 入冰水中，加入溶劑萃取，濃縮后即得2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)。
[0033] 本發(fā)明所述從2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)與丙硫醇制備4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反應(yīng)是在堿作用下進(jìn)行的，所用的堿選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、 碳酸鋼、碳酸鐘、甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鋼、=乙胺、二異丙基乙基胺、化晚。
[0034] 本發(fā)明所述從2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)與丙硫醇制備4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┫逻M(jìn)行的，所用的溶劑選自二氯甲燒、氯 仿、四氨巧喃、甲苯、氯代苯、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、N-甲基化咯燒酬、水。
[0035] 本發(fā)明所述從2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)與丙硫醇制備4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反應(yīng)是在過渡金屬催化劑作用下進(jìn)行的，所用的過渡金屬催化 劑選自艦化亞銅、艦化銅、漠化亞銅、漠化銅、漠化儀、氯化儀、氯化鈕、醋酸鈕。
[0036] 本發(fā)明所述從2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)與丙硫醇制備4,6-二氯-2-(丙 硫基）-5-氨基喀晚（I)的反應(yīng)需要加入配體使催化劑穩(wěn)定，所用的配體選自2,2'-聯(lián)化 晚化ipy)、脯氨酸、=苯基麟、=正下基麟、雙（二苯基麟）甲燒（化pm)、雙（二苯基麟）乙 燒（化pe)、1, 3-雙（二苯基麟）丙烷（化PP)、1, 4-雙（二苯基麟）下燒（化pb)、1, 1' -雙 (二苯基麟）二茂鐵（化Pf)。
[0037] 本發(fā)明所述從2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)制備4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨 基喀晚（I)的反應(yīng)需要使用添加劑，所選用的添加劑選自四烷基氯化錠、四烷基漠化錠、 四烷基氣化錠、四烷基艦化錠、四烷基硫酸氨錠、四烷基氨氧化錠、艦化鋼、漠化鋼，烷基選 自：乙基、丙基、下基。
[0038] 上述從2, 4,6-二氯-5-氨基喀晚（V)制備4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀 晚（I)的反應(yīng)的操作過程大致如下：
[0039] 在反應(yīng)瓶中加入2,4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)、堿、催化劑、配體、添加劑W及 溶劑。隨后加入丙硫醇，并在合適的溫度下反應(yīng)1-48小時。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)合適提純即得 4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0040] 本發(fā)明的優(yōu)點在于通過簡短的路線、簡單的操作，W高收率和高純度地制備了替 卡格雷的重要中間體4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。特別是，整條路線的中 間體都無需進(jìn)行提純操作，即可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，大大簡化了操作。相比于其它路線， 該路線不僅成本低廉，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0041] 下面W具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于 此：
[0042] 實施例12, 4,6-S徑基-5-乙酷氨基喀晚（IVa)的合成
[0043] 室溫下將50.Og乙酷氨基丙二酸二乙醋（III)、28.Sg尿素、77.Og乙醇鋼與750mL 乙醇相互混合，回流反應(yīng)15小時。