一種胺化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及用于制備食欲素受體括抗劑的一種胺化合物 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 食欲素（orexins)是一類由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)膚，通過神經(jīng)纖維的直接 投射或釋放進(jìn)入腦室循環(huán)，通過激活兩種與G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體一一食欲素受體 (OXlR和0X2R)，向人體傳遞各種保持清醒的訊息，因此是導(dǎo)致人們失眠的罪魅禍?zhǔn)住?br>[0003] 下式（I)所示的化合物，英文名稱為Suvorexant,化學(xué)名為5-氯-2-K5R)-5-甲 基4-[5-甲基-2- (2H-1, 2, 3-二挫-2-基）苯甲酯基]-1, 4-二氮雜環(huán)庚燒-1-基} -1, 3-苯 并嗯挫，
[0004]
陽0化]是一種取代的二氮雜環(huán)庚燒化合物，由美國默克公司研制開發(fā)，2014年8月在美 國獲得批準(zhǔn)上市，是用于治療或預(yù)防食欲素受體所引起的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)障礙和疾病 的新型藥物。
[0006] 如下式（02)所示的胺化合物（02):
[0007]
W08] 是用于制備化合物（I)的一種重要中間體。在現(xiàn)有技術(shù)中，如專利申請(qǐng)W02013169610等公開的方法中，需要使用較為苛刻的反應(yīng)條件，或者反應(yīng)較為繁瑣復(fù)雜，或 者需要使用毒性較大的反應(yīng)試劑等，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，需要開發(fā)一種原料易得、操 作簡便、簡單的、環(huán)境友好的適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備胺化合物（02)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明提供一種制備中間體胺化合物（02)的方法，其方法包括使用原甲酸四醋 類試劑為反應(yīng)物料，經(jīng)過取代等反應(yīng)，制得化合物（02)。
[0011] 術(shù)語定義
[0012] 本發(fā)明中，所述Boc為叔下氧幾基。 陽〇1引發(fā)明詳述
[0014] 本發(fā)明提供了一種制備胺化合物（02)的方法，所示方法反應(yīng)條件簡單。一種制備 化合物（02)的方法，其包括：如下式（00)所示的化合物（00)在酸催化劑存在下與原甲酸 四醋類試劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得如下式（Ol)所示的化合物（Ol);化合物（Ol)與溶劑混合， 在加入酸試劑條件下與N-叔下氧幾基乙二胺或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)，制得化合物（02);反應(yīng) 路線如下所示：
[0016] 其中，R為甲基或乙基。
[0017] 所述原甲酸四醋類試劑為原甲酸四甲醋或原甲酸四乙醋。 陽01引原甲酸四醋類試劑與化合物（00)的摩爾比為1.0:1-2. 0:1，在一些實(shí)施例中，原 甲酸四醋類試劑與化合物（00)的摩爾比為1.0:1-1.8:1。在一些實(shí)施例中，原甲酸四醋類 試劑與化合物（00)的摩爾比為1. 02:1-1. 3:1。
[0019] 所述酸催化劑為乙酸、=氣乙酸、鹽酸、硫酸、憐酸、甲橫酸、對(duì)甲苯橫酸、巧樣酸， 或其組合。在一些實(shí)施方式中，所述酸催化劑為憐酸，鹽酸，硫酸，對(duì)甲苯橫酸，或甲橫酸。在 一些實(shí)施方式中，所述酸催化劑為憐酸。
[0020] 酸催化劑與化合物（00)的摩爾比為0.OOl: 1-0. 5:1。在一些實(shí)施方式中，酸催化 劑與化合物（00)的摩爾比為0.005:1-0. 5:1。在一些實(shí)施方式中，酸催化劑與化合物（00) 的摩爾比為0. 005:1-0. 25:1。
[0021] 所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C-120°C。在一些實(shí)施方式中，所述縮合反應(yīng)的反 應(yīng)溫度為40°C-100°C。在一些實(shí)施方式中，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為55°C-90°C。在一 些實(shí)施方式中，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60°C-90°C。
[0022] 所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)-5小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述縮合反應(yīng)的 反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)-3小時(shí)。
[0023] 所述縮合反應(yīng)結(jié)束后，可W向反應(yīng)體系加水?dāng)埌枰欢螘r(shí)間后收集固體，除去溶劑 后得到化合物（01)。所述除去溶劑可在20°c-12(rc進(jìn)行或者使用真空干燥或者鼓風(fēng)干燥 等方法。
[0024] 在一些實(shí)施方式中，化合物（00)與原甲酸四乙醋在憐酸存在下在55°C-90°c進(jìn)行 縮合反應(yīng)1小時(shí)-3小時(shí)，然后將反應(yīng)液降溫至5°C-30°C，加入水，攬拌0. 1小時(shí)-1小時(shí)， 收集固體，除去溶劑，制得化合物（01)。
[002引所述制備化合物（0。的方法中，制得化合物（Ol)后，將化合物（Ol)與溶劑混 合，所述溶劑為乙酸乙醋、甲基叔下基酸、丙酬、二氯甲燒、乙臘、四氨巧喃、正己燒、環(huán)己燒、 1，4-二氧六環(huán)、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一種或多種。在一些實(shí)施方式中，將化合物 (Ol)與溶劑混合，所述溶劑為環(huán)己燒。
[0026] 所述取代反應(yīng)中，酸試劑為乙酸、鹽酸、硫酸、憐酸、S氣乙酸、甲橫酸、對(duì)甲苯橫 酸，或其組合。在一些實(shí)施方式中，所述酸試劑為乙酸。酸試劑與化合物（Ol)的摩爾比為 0.05:1-0. 5:1。在一些實(shí)施方式中，酸試劑與化合物（Ol)的摩爾比為0.05:1-0. 25:1。
[0027] 所述取代反應(yīng)中，N-叔下氧幾基乙二胺與化合物（Ol)的摩爾比為1:1-2:1。在一 些實(shí)施方式中，N-叔下氧幾基乙二胺與化合物（Ol)的摩爾比為1. 05:1-1. 5:1。
[0028] 所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50°C-120°C。在一些實(shí)施方式中，所述取代反應(yīng)的反 應(yīng)溫度為6〇°c-i2(rc。在一些實(shí)施方式中，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為7〇°c-i〇(rc。在 一些實(shí)施方式中，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70°C-90°c。
[0029] 所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)-20小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述取代反應(yīng) 的反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)-16小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)-14 小時(shí)。
[0030] 所述取代反應(yīng)結(jié)束后，可通過后處理如降溫至0°C-30°C，然后收集固體，必要時(shí) 可使用反應(yīng)溶劑洗涂產(chǎn)物，然后除去溶劑，得到化合物（02)。
[0031] 所述取代反應(yīng)中，可W采用將固體置于35°C-100°c下真空干燥的方法除去溶劑。
[0032] 在一些實(shí)施方式中，化合物（Ol)與環(huán)己燒混合，在加入乙酸條件下，與N-叔下氧 幾基乙二胺或其鹽在70°C-90°C進(jìn)行取代反應(yīng)6小時(shí)-16小時(shí)，制得化合物（02)。
[0033] 所述制備化合物（02)的方法中，所述的縮合反應(yīng)、取代反應(yīng)可W分步進(jìn)行，先分 離得到化合物（01)，然后制備得到化合物（02)，也可W采用一鍋法進(jìn)行，不分離出中間體 化合物（Ol)。
[0034] 在一些實(shí)施方式中，所述的縮合反應(yīng)、取代反應(yīng)采用一鍋法進(jìn)行，其包括：將化合 物（00)在酸催化劑存在下與原甲酸四醋類試劑縮合反應(yīng)1小時(shí)-3小時(shí)，不經(jīng)過后處理，然 后直接向反應(yīng)體系加入溶劑、酸試劑和N-叔下氧幾基乙二胺，在40°C-120°C下進(jìn)行取代反 應(yīng)，然后經(jīng)過后處理得到中間體化合物（02)。
[0035] 本發(fā)明所述的制備化合物（02)的方法，