一種用于血管保護的檸檬苦素類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體設及從干燥的陳皮中分離得到的一種具有血管保 護作用的巧樣苦素類化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 陳皮是蕓香科植物橘（CitrusreticulataBlaneo)及其栽培變種的干燥成熟果 皮。采摘成熟果實，剝取果皮，曬干或低溫干燥。味苦、辛，性溫，具有理氣健脾、燥濕化疲作 用，用于腕腹脹滿，食少吐瀉，咳嗽疲多。藥材分為"陳皮"和"廣陳皮"。一般來說，陳皮果 皮常剝成數瓣，基部相連或呈不規(guī)則碎片。外表面澄黃色或紅棟色，有細皺紋及凹下的點狀 油室；內表面黃白色，粗糖呈海綿狀，附黃白色或黃棟色筋絡狀維管束，質稍硬而脆，氣香， 味辛而微苦。而廣陳皮果皮則多剖成3至4瓣，基部相連，形狀整齊有序，厚度約1毫米。點 狀油室較大，對光照視透明清晰，質較柔軟。但是不管是陳皮還是廣陳皮都W片大、色鮮、油 潤、質軟、香氣濃、味甜苦辛者為佳。主產于廣東、福建、四川、江蘇、浙江、江西、湖南等地。
[0003] 陳皮主要含有揮發(fā)油、黃酬類、有機胺類及微量元素等成分。陳皮含揮發(fā)油約占 2%~4 %，主要成分為巧樣苦素和巧樣醒。
[0004] 現代藥理學表明陳皮在屯、血管、胃腸道、呼吸道、內分泌、抗癌、抗衰老、養(yǎng)顏美容、 營養(yǎng)補虛方面具有很好作用，運為陳皮深度開發(fā)提供廣闊前景。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從干燥的陳皮中分離得到的一種具有血管保護作用的 巧樣苦素類化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術方案得W實現的：
[0007] 具有下述結構式的化合物（I)，
[0008]
[0009] 所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：(a)干燥的陳皮粉碎，用 80~90%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和 的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；化）步驟（a)中 乙酸乙醋萃取物用大孔樹脂除雜，先用15%乙醇洗脫8個柱體積，再用75%乙醇洗脫12 個柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75 %乙醇洗脫物浸膏；（C)步驟化）中75% 乙醇洗脫物浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、55:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲 燒-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d)步驟（C)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體 積比為20:1、15:1和10:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分 2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為80%的甲醇水溶液等度洗脫， 收集8~10個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0010] 進一步地，步驟（a)中，用85%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0011] 進一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0012] 一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的權利要求1所述的化合物（I) 和藥學上可接受的載體。
[0013] 所述的化合物（I)在制備血管保護的藥物中的應用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備血管保護的藥物中的應用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學上可接受的、 對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 W及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質體或乳劑等。
【附圖說明】 陽〇1引圖1為化合物（I)結構式；
[0019] 圖2為化合物（I)理論ECD值與實驗ECD值比較。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合實施例進一步說明本發(fā)明的實質性內容，但并不W此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可W對 本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。
[0021] 實施例1 :化合物（I)分離制備及結構確證
[0022] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0023] 制備方法：（a)將干燥的陳皮（8kg)粉碎，用85%乙醇熱回流提取（2化X3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋（化X3次）和水飽 和的正下醇0LX3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物（347g)和正下醇萃 取物；化）步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用AB-8型大孔樹脂除雜，先用15%乙醇洗脫8個柱 體積，再用75 %乙醇洗脫12個柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75 %乙醇洗脫物 浸膏（131g) ;(c)步驟化）中75%乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1(8 個柱體積）、55:1(8個柱體積）、35:U6個柱體積）、15:1 (8個柱體積）和1:1巧個柱體積） 的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d)步驟（C)中組分4 (29g)用正相硅膠進一步 分離，依次用體積比為20:1(8個柱體積）、15:1 (10個柱體積）和10:U6個柱體積）的二氯 甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分2(Ilg)用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為80 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8-10個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I) (233mg)。
[0024] 結構確證：白色無定形粉末；HR-ESIMS顯示[M+Na] +為m/z623. 2818,結合核磁特 征可得分子式為C33H44O1。，不飽和度為12。核磁共振氨譜數據5H(ppm，DMS0-de，500MHz): H-l(7. 37,d，J= 10. 6)，H-2(6. 11，d，J= 10. 6)，H-5(2. 84,dd，J= 7. 8,2. 7)，H-6(2. 24， dd，J= 16. 6,2. 7)，H-6(2. 37,dd，J= 16. 6,7.8)，H-9(2. 89,d，J= 7.W，H-1U5. 48， dd，J= 10.8, 7.W，H-12 巧.62,d，J= 10.8)，H-15 (3. 78,s)，H-16 (I. 73,dd，J= 14. 2， 10. 9)，H-16 (2. 14,dd，J= 14. 2, 7.I)，H-17 (2. 99,dd，J= 10. 9, 7.I)，H-18 (0. 91，s)， H-19 (0..92,s)，H-21 (7. 02,br，s)，H-22 巧.08,s)，H-23 (7. 20,t，J=I. 4)，H-28 (0. 93， s)，H-29 (1.04,s)，H-30 巧.13,s)，H-30 (5. 25, 8),7-0(? (3.59,s)，Il-OAc(1.89,s)， H-2'（2. 02,m)，H-3'（0. 82,d，J= 5.6)，H-4'（0. 81，d，J= 5.6);核磁共振碳譜數據 5C(卵m，DMSO-de，125MHz) : 151.8(CH，1-C)，125.I(CH，2-C)，203.6(C，3-C)，45. 7(C，4-C)， 44.6(CH，5-C)，30.8(細2,6-C)，173. 5(C，7-C)，136. 2(C，8-C)，52. 3(CH，9-C)，41. 5(C， 10-C)，70. 7(CH，11-C)，74.I(CH，12-C)，45. 0(C，13-C)，92.6(C，14-C)，78.I(CH，15-C)， 35. 3 (細2, 16-C)，37. 2(CH，17-C)，13.I(細3, 18-C)，20. 7 (細3, 19-C)，121.