一種托匹司他的制備工藝和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制藥技術(shù)領(lǐng)域，描述了一種托匹司他的制備工藝和方法，托匹司他廣 泛用于痛風(fēng)、高尿酸血癥等疾病的治療。
【背景技術(shù)】
[0002] 托匹司他（topiroxostat)是由日本富：t藥品株式會社研發(fā)，是新型的高選擇性、 可逆性黃嚷嶺氧化酶抑制劑。于2013年6月在日本獲得批準(zhǔn)上市。托匹司他對氧化型和 還原型的黃嚷嶺氧化酶均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久，因此本 品可用于治療痛風(fēng)的慢性高尿酸血癥。與別嚷嶺醇相比有兩個優(yōu)勢：一、別嚷嶺醇只對還原 型的黃嚷嶺氧化酶有抑制作用，而托匹司他對氧化型和還原型的黃嚷嶺氧化酶均有顯著的 抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久；二、由于別嚷嶺醇為嚷嶺類似物，不可避免 的造成設(shè)及嚷嶺及化晚代謝其他酶活性的影響。因此別嚷嶺醇治療中，需要重復(fù)大劑量給 藥來維持較高的藥物水平。由此也帶來由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。而 托匹司他為非嚷嶺類黃嚷嶺氧化酶抑制劑，因此具有更好的安全性。 陽00引化學(xué)名：4-[5-(化晚-4-基）-lH-l，2,4-S挫-3-基]化晚-2-甲臘[0004]英文名Jopiroxostat 陽00引結(jié)構(gòu)為：
[0006]
[0007]日本株式會社富±藥品申請專利（CN1561340B)，該專利保護(hù)化合物用于治療痛風(fēng) 和高尿酸血癥，也一并公開了制備方法。路線如下：
[0009] 本工藝4-氯基化晚在甲醇溶劑中，室溫反應(yīng)1小時后直接與2-氯基異煙酷阱回 流縮合制備托匹司他。本工藝回流反應(yīng)時間長，雜質(zhì)含量高，不利于原料藥質(zhì)量的控制。該 反應(yīng)的缺點：1)溫度過高、堿性體系2-氯基異煙酷阱的氯基不穩(wěn)定；2)縮合產(chǎn)物未經(jīng)分離 直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，氯基水解的風(fēng)險高，不利于產(chǎn)物的工業(yè)化生產(chǎn)。其中雜質(zhì)A及B是影響 托匹司他質(zhì)量的主要雜質(zhì)，因此需嚴(yán)格控制。雜質(zhì)A及B產(chǎn)生的途徑如下：
[0011]日本株式會社富±藥品申請專利（CN1826335A)，W4-氯基化晚氮氧化物為原料 與異煙酷阱進(jìn)行縮合反應(yīng)，對S挫中NH進(jìn)行保護(hù)后再進(jìn)行氯基化反應(yīng)，最后經(jīng)脫保護(hù)基制 備托匹司他，路線如下：
[0013] 該路線先合成=挫環(huán)后上氯基，不僅不利于成本的控制，而且在進(jìn)行氯基化反應(yīng) 時，也會產(chǎn)生過度氯基化反應(yīng)雜質(zhì)，為后續(xù)精制增加了工藝難度。
[0014] 日本株式會社富±藥品申請專利CN104411686A，該專利W4-氯基化晚氮氧化物 和異煙酷阱為原料進(jìn)行縮合反應(yīng)制備中間體，中間體再經(jīng)氯基化、環(huán)合制備托匹司他。工藝 路線如下：
[0015]
[0016] 本工藝路線為專利CN1826335A的改進(jìn)路線，分離出縮合產(chǎn)物再進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，在 酸性催化劑的條件進(jìn)行環(huán)合后再進(jìn)行氯基反應(yīng)得到托匹司他。本工藝在酸性條件進(jìn)行環(huán)合 反應(yīng)，易產(chǎn)生雜質(zhì)（結(jié)構(gòu)見雜質(zhì)C);也未克服過度氯基化副產(chǎn)物，環(huán)合后再進(jìn)行氯基化反應(yīng) 不利于成本的控制。在強(qiáng)酸性催化劑下，托匹司他也有降解雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的風(fēng)險。此外， 酸性催化劑作用下，產(chǎn)生雜質(zhì)C的含量增高。具體雜質(zhì)C的途徑如下：
[0018] 中國專利CN104411686A發(fā)明了新型的氯基化試劑用于托匹司他工藝中，工藝路 線如下：
[0020] 該工藝W4-氯基化晚氮氧化物與異煙酷阱進(jìn)行縮合反應(yīng)，縮合產(chǎn)物經(jīng)銅催化劑、 氯化鋒W及二甲氨基甲酯氯存在下進(jìn)行氯基化反應(yīng)，再經(jīng)對甲苯橫酸脫保護(hù)、成鹽制備托 匹司他。對苯橫酸及其醋類為基因毒性雜質(zhì)，不利于雜質(zhì)控制。此外，氯化試劑毒性大，二 甲氨基甲酯氯的成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
陽02U 專利CN1561340B中未對[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亞 氨基）]進(jìn)行分離，直接環(huán)合反應(yīng)，工藝雜質(zhì)多，水解雜質(zhì)不易控制等。按照CN1561340B中 工藝制備的托匹司他產(chǎn)物純度81. 5%，雜質(zhì)A4.8%，雜質(zhì)B5. 7%，雜質(zhì)C2. 7%。本發(fā)明主 要解決上述問題，分階段控制縮合反應(yīng)進(jìn)程、分離出中間體[式（IV)]、酸洗涂保證了 [式 (IV)，4-化晚甲酯阱-N' - (2-氯基化晚-4-碳酷亞氨基）]的質(zhì)量，提高產(chǎn)物收率；無催化 劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，降低了雜質(zhì)A、雜質(zhì)B及雜質(zhì)C產(chǎn)生的風(fēng)險，保證了產(chǎn)物質(zhì)量。所得托匹司 他純度大于99%，雜質(zhì)A、雜質(zhì)B及雜質(zhì)C均不超過0. 1 %。本工藝簡便、無特殊毒性試劑、 綠色環(huán)保，產(chǎn)物收率高、質(zhì)量好，符合藥用要求。本發(fā)明的工藝步驟如下：
[002引本發(fā)明還提供了制備、分離[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷 亞氨基）]的工藝和方法，產(chǎn)物純度和收率均較好。
[0024] 本發(fā)明提供了制備托匹司他的制備工藝和方法，具體步驟如下：
[00對 （1)W4-氯基化晚[式（II)]和2-氯基異煙酷阱[式（III)]分階段進(jìn)行縮合反 應(yīng)；
[0026]
[0027]
[0028] 似將縮合產(chǎn)物[式（IV)，4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亞氨基）] 進(jìn)行過濾、洗涂；
[0029]
[0030] (3)將[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷亞氨基）]在一定反 應(yīng)溫度、溶劑中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；
[0031] (4)環(huán)合反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液降溫、過濾、洗涂、干燥得到托匹司他。
[0032] 1.如所述的制備方法，步驟（1)分階段進(jìn)行縮合反應(yīng)具有W下特征：4-氯基化 晚先于20~40°C與堿性催化劑反應(yīng)，再于-10~10°C反應(yīng)，最后與2-氯基異煙酷阱[式 (III)]于-10~10°C反應(yīng)。4-氯基化晚先于20~40°C與堿性催化劑反應(yīng)，再于-10~10°C反應(yīng)，該過程保證了加成產(chǎn)物向正平衡移動。最后與2-氯基異煙酸甲醋[式III]于-10~ l〇°C進(jìn)行縮合反應(yīng)，能保證整個反應(yīng)體系為動態(tài)平衡反應(yīng)，保證原料反應(yīng)完全，提高產(chǎn)物質(zhì) 量，保證收率。
[003引 2.如所述的制備方法，其中步驟似中洗涂溶劑為水、憐酸溶液、鹽酸溶液、硫酸 溶液、硝酸溶液、蘋果酸溶液、酒石酸溶液、草酸溶液、扁桃酸溶液、對甲苯橫酸溶液、苯橫酸 溶液、扁桃酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、草酸溶液中的一種或多種。該步驟為關(guān)鍵步驟，利 用酸性溶液進(jìn)行洗涂，有利于除去未反應(yīng)的4-氯基化晚[式II]及加成過渡態(tài)，保證產(chǎn)物 質(zhì)量。
[0034] 3.如所述的制備方法，其中步驟做中溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇、2-下醇、二 甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬中的一種或多種。該步驟溶劑為環(huán)合反應(yīng) 的關(guān)鍵因素，[式（IV)]的極性較大，非極性溶劑如甲苯、苯、二氯甲燒、=氯甲燒、乙酸、異 丙酸等由于其沸點低不利于反應(yīng)的進(jìn)行。極性溶劑如水、乙醇、甲醇、異丙醇、2-下醇、二甲 基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬等使得攬拌均勻、體系可分散均勻，有利于反 應(yīng)的進(jìn)行。
[00對 4.如所述的制備方法，其中步驟做中反應(yīng)溫度為60~120°C。反應(yīng)溫度為環(huán)合 反應(yīng)的關(guān)鍵因素。反應(yīng)溫度低于60°C時，不利于反應(yīng)脫水，反應(yīng)時間長，中間體[式IV]反 應(yīng)不完全；反應(yīng)溫度高于120°C時，環(huán)合反應(yīng)快，但反應(yīng)產(chǎn)物中的水解雜質(zhì)也增加，不利于 產(chǎn)物質(zhì)量控制。
[0036] 5.如所述的制備方法，其中步驟（1)分階段進(jìn)行縮合反應(yīng)的堿性催化劑用量為 4-氯基化晚摩爾量的0. 5%~30%。該反應(yīng)中堿性催化劑用量較為關(guān)鍵，反應(yīng)速度與催化 劑的用量有關(guān)。當(dāng)投料摩爾比低于0. 5%時，反應(yīng)進(jìn)行緩慢；由于2-氯基異煙酷阱[式III] 的阱基結(jié)構(gòu)活潑性高，堿量超過30%時，其氯基水解的風(fēng)險增加。
[0037] 6.如所述的制備方法，其中步驟（1)分階段進(jìn)行縮合反應(yīng)的堿性催化劑為甲醇 鋼、氨氧化鋼、乙醇鋼、叔下醇鋼、叔下醇鐘、氨氧化鐘、甲醇鐘、乙醇鐘中的一種或多種。
[0038] 7.如所述的制備方法制備的托匹司他及其藥用鹽，最大單雜不超過0.1 %，純度 不低于99. 5%。
[0039] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種托匹司他的制備工藝和方法。該方法與現(xiàn)有已公開 的其它托匹司他制備工藝和方法比較具體優(yōu)點如下：
[0040] 1.本發(fā)明采用4-氯基化晚與2-氯基異煙酷阱分階段進(jìn)行縮合反應(yīng)。4-氯基化 晚于20~40°C與堿性催化劑反應(yīng)，再于-10~10°C反應(yīng)，該過程保證了加成產(chǎn)物向正平衡 移動。最后與2-氯基異煙酸甲醋[式III]在-10~10°C進(jìn)行縮合反應(yīng)，能保證整個反應(yīng) 體系為動態(tài)平衡反應(yīng)，保證原料反應(yīng)完全，提高產(chǎn)物質(zhì)量，保證收率。
[0041] 2.本發(fā)明采用對縮合產(chǎn)物[式（IV) ,4-化晚甲酯阱-N' -(2-氯基化晚-4-碳酷 亞氨基）]進(jìn)行洗涂，洗涂溶劑選擇水、憐酸溶液、鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、蘋果酸溶 液、酒石酸溶液、草酸溶液、扁桃酸溶液、對甲苯橫酸溶液、苯橫酸溶液、扁桃酸溶液、甲酸溶 液、乙酸溶液、草酸溶液中的一種或多種。有利于除去未反應(yīng)的4-氯基化晚[式II]及加 成過渡態(tài)，保證產(chǎn)物質(zhì)量。
[0042] 3.本發(fā)明采用分階段進(jìn)行縮合反應(yīng)的堿性催化劑用量為4-氯基化晚摩爾量的 0. 5%~30%。當(dāng)投料摩爾比低于0. 5%時，反應(yīng)進(jìn)行緩慢；由于2-氯基異煙酷阱[式III] 的阱基結(jié)構(gòu)活潑性高，堿量超過30%時，其氯基水解的風(fēng)險增加。降低了產(chǎn)物中雜質(zhì)A、雜 質(zhì)B的風(fēng)險。
[0043] 4.本發(fā)明環(huán)合反