一種新的美羅培南精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，設(shè)及一種原料藥的精制方法，特別設(shè)及一種美羅培南 的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 0 -內(nèi)酷胺類抗生素度eta-lactamantibiotic)是化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有0 -內(nèi)酷胺環(huán) 的一類抗生素。0-內(nèi)酷胺類抗生素是當(dāng)前抗生素中使用最廣泛的一類，包括青霉素、頭抱 菌素，單酷胺環(huán)類、碳青霉締類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)P-內(nèi)酷胺類等。P-內(nèi)酷胺類抗 生素的作用機制是能抑制胞壁粘膚合成酶，進而抑制細胞壁粘膚合成，使得細菌胞壁缺損， 導(dǎo)致細菌溶解，從而起到殺菌的作用。
[0003] 碳青霉締類抗生素是一種新型的0 -內(nèi)酷胺類抗生素，具有對0 -內(nèi)酷胺酶穩(wěn)定、 毒性低、副作用小等特點。并且碳青霉締類抗生素抗菌譜廣、抗菌活性強，是當(dāng)前最主要使 用的抗菌藥物之一，對革蘭氏陽性菌和陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性。目前 國內(nèi)上市的碳青霉締類抗生素有亞胺培南、厄他培南、美羅培南、法羅培南、帕尼培南、和比 阿培南。
[0004] 美羅培南（Meropenem)，又譯為美洛培南，是碳青霉締類抗生素家族中的重要一 員，其具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、對0 -內(nèi)酷胺酶及腎脫氨膚酶穩(wěn)定，是目前治療重癥及多重 耐藥菌感染的首選藥物之一，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。 陽〇化]現(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于美羅培南的精制方法已有相關(guān)專利文獻報道：
[0006] 專利US2009264643公開了一種美羅培南的精制方法，其中設(shè)及先后加入氨水、甲 酸調(diào)節(jié)抑值，然后用四氨巧喃結(jié)晶。此工藝步驟繁多，過程繁瑣，且導(dǎo)致生產(chǎn)成本比較高。
[0007] 專利US2007197781和CN200610083362. 7公開了采用丙酬加入到美羅培南粗品水 溶液中進行結(jié)晶的方法。該方法由于美羅培南在水中的溶解度較低，需要采用大量的水進 行溶解，因而需要消耗大量丙酬進行析晶，所W存在制造成本高昂的問題。
[0008] 專利CN101921276公開了將美羅培南粗品溶解于甲醇，然后加入水與丙酬的混合 液使美羅培南從溶液中析出。由于美羅培南粗品在甲醇溶液中不穩(wěn)定，且易生成甲醇溶劑 合物，從而使得此法存在收率偏低，產(chǎn)品雜質(zhì)超標(biāo)的問題。
[0009] 美羅培南在極大多數(shù)溶劑中溶解度較小，因此導(dǎo)致現(xiàn)有技術(shù)中，美羅培南精制方 法存在溶劑消耗量大、收率低，從而導(dǎo)致美羅培南的生產(chǎn)成本高。
[0010] 發(fā)明簡述
[0011] 本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)美羅培南極易溶于二甲基亞諷，通過二甲基亞諷溶解美羅培南 粗品，然后加入析晶劑是一種可W得到高質(zhì)量美羅培南的精制方法。
[0012] 根據(jù)本申請的一個方面，本發(fā)明提供的美羅培南的精制方法，所述方法包括W下 步驟：
[0013] A.將美羅培南粗品溶解于二甲基亞諷中，得到美羅培南二甲基亞諷溶液；
[0014] B.向步驟A中得到的美羅培南二甲基亞諷溶液中添加析晶劑，攬拌析晶；和
[0015] C.將步驟B中析出的晶體分離、洗涂、干燥得到美羅培南精制品。
[0016] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟A中進行脫色處理并過濾，優(yōu)選使用活性 炭進行脫色處理。
[0017] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟A中，二甲基亞諷與美羅培南粗品的質(zhì)量 比為1. 0~6. 0:1;更優(yōu)選地，二甲基亞諷與美羅培南粗品的質(zhì)量比為2. 0~5. 0:1。
[0018] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟A中，所述溶解的溫度為20~45°C;更優(yōu) 選地，所述溶解的溫度為20~25°C。
[0019] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟B中，所述析晶劑為有機溶劑與水的混合 液。
[0020] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述有機溶劑為乙醇、異丙醇、丙酬、四氨巧喃中的 一種或多種的混合物。
[0021] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述析晶劑中有機溶劑與水的質(zhì)量比為15.0~ 3. 0:1。
[0022] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟B中，所述析晶劑與美羅培南粗品的質(zhì)量 比為6. 0~20. 0:1 ;更優(yōu)選地，所述析晶劑與美羅培南粗品的質(zhì)量比為8. 0~10. 0:1。
[0023] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟B中，所述析晶的溫度為-10~20°C;更優(yōu) 選地，所述析晶的溫度為〇-l〇°C，更優(yōu)選0~5°C。
[0024] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟B中，所述析晶劑的加入方式可W采用一 次加入或多次加入。更優(yōu)選地，所述析晶劑W滴加的方式加入。
[00巧]根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟B中，所述析晶的時間為1. 0~4. 0小時。 [00%] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟C中，所述分離是將析出的晶體與溶液分 離。
[0027] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述步驟C中，使用洗涂溶劑進行洗涂，所述洗涂溶 劑為有機溶劑與水的混合液。
[0028] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述有機溶劑為乙醇、異丙醇、丙酬、四氨巧喃中的 一種或多種的混合物。
[0029] 根據(jù)本申請的優(yōu)選實施方式，所述有機溶劑與水的質(zhì)量比為15. 0~3. 0:1。
[0030] 發(fā)明詳述
[0031] 本申請設(shè)及一種美羅培南的精制方法。具體而言，本申請的方法包括W下步驟： (A)將美羅培南粗品溶解于二甲基亞諷中，得到美羅培南二甲基亞諷溶液；度）向所述步驟 A中得到的所述美羅培南二甲基亞諷溶液中添加析晶劑，攬拌析晶訊似將所述步驟B中 析出的晶體分離、洗涂、干燥得到美羅培南精制品。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明精制方法的優(yōu)點在于：一是克服了現(xiàn)有精制方法生產(chǎn)效 率低、溶劑消耗量大、收率低等缺點，本申請的制備方法生產(chǎn)效率高，溶解劑、析晶劑和溶劑 消耗量小，其中溶解劑和析晶劑使用量僅約為現(xiàn)有技術(shù)中溶解劑和析晶劑使用量的二分之 一，并且美羅培南收率高（> 85% )。例如現(xiàn)有技術(shù)中（請參見CN101921276)針對IOg美 羅培南使用的溶解劑約為40ml，使用的析晶劑的量約為200ml;而本申請的方法中針對同 樣IOg量的美羅培南使用的溶解劑僅需約20mU析晶劑的用量約為lOOmL。因此相比現(xiàn)有 技術(shù)，本申請的方法由于溶解劑及析晶劑的用量減少，使得制造成本降低10-15%，更適合 于工業(yè)化大生產(chǎn)。二是由于本申請使用了極易溶解美羅培南的二甲基亞諷，美羅培南在本 方法使用的溶劑中更加穩(wěn)定，因而美羅培南產(chǎn)品質(zhì)量好、雜質(zhì)低，最后美羅培南精制品中美 羅培南含量>98%，而主要雜質(zhì)的含量《0.03%。美國藥典標(biāo)準(zhǔn)要求主要雜質(zhì)（開環(huán)美羅 培南雜質(zhì)和二聚體雜質(zhì)）的含量《0.03%。因此，使用本申請本法制備的美羅培南質(zhì)量達 到美國藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。 柳3引 定義
[0034] 美羅培南，化學(xué)名稱（-)-(4R，5S，6巧-3- [ (3S，5S) -5-(二甲胺基甲酯基）-3-化咯 燒]硫-6-[(1時-1-徑乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)巧、2、0]庚-2-締-2-簇酸，分 子式：C17H25N3O5S，分子量383. 5。美羅培南在極大多數(shù)溶劑中的溶解度都比較小。美羅培南 的化學(xué)式為
[0035]
[0036] 美羅培南對多種微生物有抗菌活性，包括但不限于：革蘭陽性需氧菌，例如肺炎鏈 球菌；革蘭陰性需氧菌，例如大腸桿菌、綠脈假單胞菌、流感嗜血桿菌；和厭氧菌：例如消化 鏈球菌。
[0037] 美羅培南適用于由一種或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染，包括但不限于 肺炎；腦膜炎；皮膚軟組織感染；婦科感染，例如子宮內(nèi)膜炎；尿路感染；敗血癥等。美羅培 南對于成人和兒童都可適用。
[0038] 本申請所用術(shù)語"抗菌活性"是指抗生素抑制或殺滅病原細菌的能力。能夠抑 制細菌生長的最低濃度為最小抑菌濃度（minimalinhibitoiTconcentration,MIC)。 能夠殺滅99 %或99. 5%W上細菌的最低濃度為最小殺菌濃度（minimalbactericidal concentr曰tion，MBC)。
[0039]二甲基亞諷（dimethylsulfoxide,DMSO)，分子式為（邸3)250,常溫下是透明液體， 無色無臭，沸點高，穩(wěn)定性好。
[0040] 在本申請中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)美羅培南極易溶于二甲基亞諷，因而將二甲基亞諷與美 羅培南粗品混合W溶解美羅培南。在本申請的優(yōu)選實施方式中，二甲基亞諷與美羅培南粗 品的質(zhì)量比為 1. 0 ~6. 0:1，例如 1. 5 ~6. 0:1、2. 0 ~6. 0:1、2. 5 ~6. 0:1、3. 0 ~6. 0:1、 3. 5 ~6. 0:1、4. 0 ~6. 0:1、4. 5 ~6. 0:1、5. 0 ~6. 0:1、5. 5 ~6. 0:1、1. 0 ~5. 5:1、1. 0 ~ 5. 0:1、1. . 0 ~4. 5:1、1. 0 ~4. 0:1、1. 0 ~3. 5:1、1. 0 ~3. 0:1、1. 0 ~2. 5:1、1. . 0 ~2. 0:1、 或1.0~1.5:1。在本申請的更優(yōu)選實施方式中，二甲基亞諷與美羅培南粗品的質(zhì)量比為 2. 0 ~5. 0:1，例如 2. 5 ~5. 0:1、3. 0 ~5. 0:1、3. 5 ~5. 0:1、4. 0 ~5. 0:1、4. 5 ~5. 0:1、 2. 0 ~4. 5:1、2. 0 ~4. 0:1、2. 0 ~3. 5:1、2. 0 ~3. 0:1、或 2. 0 ~2. 5:1。在本申請的優(yōu)選 實施方式中，二甲基亞諷與美羅培南粗品的質(zhì)量比為1.0:1、1.5:1、2.0:1、2. 5:1、3.0:1、 3. 5:1、4. 0:1、4. 5:1、5. 0:1、5. 5:1、或6. 0:1。
[0041] 在本申請的優(yōu)選實施方式中，將二甲基亞諷與美羅培南粗品混合W溶解美羅培南 時，溶解的溫度為20~45°C，例如20~45°C、20~40°C、20~35°C、20~30°C、25~45°C、 30 ~45°C、35 ~45°C、40 ~45°C、25 ~40°C、30 ~40°C、35 ~40°C、25 ~35°C、或 30 ~ 35°C。在本申請的優(yōu)選實施方式中，所述溶解的溫度為20~25