3β-羥基-雄甾-5-烯-17-類二肽化合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種新型醫(yī)用藥物，具體設(shè)及一種3 0 -徑基-雄醬-5-締-17-類二 膚化合物及其制備和作為新型神經(jīng)抗炎抑制劑在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，屬于醫(yī) 藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 長期W來大腦中淋己系統(tǒng)的缺如和血腦屏障的存在給人一種大腦不受免疫系統(tǒng) 監(jiān)視的錯覺。近年來，大量證據(jù)表明神經(jīng)炎癥在許多疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中都起主要作 用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，無論是急性病變，如：外傷、中風(fēng)等，還是慢性退行性病變，如： 阿爾茨海默癥、帕金森病、多發(fā)性硬化病等在發(fā)生和發(fā)展過程中，均有明顯的炎癥病變。神 經(jīng)變性性疾病發(fā)病與腦內(nèi)炎癥密切相關(guān)，炎癥會激活腦內(nèi)與免疫功能相關(guān)的細胞-小膠質(zhì) 細胞。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要吞隧細胞，是神經(jīng)炎癥的主要參與者。在健康 的腦中，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞發(fā)揮正常吞隧功能，當小膠質(zhì)細胞被中度激活時，它能清除 過多的神經(jīng)毒素、死亡細胞及細胞碎片，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，當小膠質(zhì)細胞被持續(xù)激 活時，它可與單核細胞趨化蛋白-I(MCP-I)等化學(xué)因子結(jié)合，繼而與神經(jīng)元結(jié)合，從而在炎 癥、創(chuàng)傷、缺血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病中發(fā)揮作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，任何中樞神經(jīng) 病理變化均可激活平時處于靜止狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞。當小膠質(zhì)細胞在致炎因素的作用下被 激活時，會發(fā)揮類似淋己細胞的功能，產(chǎn)生并釋放大量的炎癥因子，引起神經(jīng)細胞死亡，從 而導(dǎo)致神經(jīng)變性的發(fā)生。
[0003] 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病設(shè)及多種重要神經(jīng)功能缺損，傳統(tǒng)的研究多關(guān)注于神經(jīng)元 損害引起的腦功能改變，治療上也大多采用維護和促進神經(jīng)功能的藥物。近幾十年來，臨床 流行病學(xué)上，大量研究證實抗炎藥物與阿爾茨海默癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。–N巧有密切的 關(guān)系，由此抗炎藥物在CNS疾病領(lǐng)域越來越受到重視。越來越多研究證明抑制小膠質(zhì)細胞 激活及炎癥反應(yīng)是一種有效的手段減少甚至阻止神經(jīng)元的變性，從而達到改善臨床癥狀， 減慢或逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的目的。雖然目前神經(jīng)退行性疾病的病因還并不明確，但是 通過抑制神經(jīng)炎癥治療神經(jīng)退行性疾病已成為一個新的有效治療途徑。因此，需要開發(fā)新 型神經(jīng)炎癥抑制劑類藥物，用于抑制小膠質(zhì)細胞激活，降低或消除腦內(nèi)炎癥，從而有效治療 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種3 0 -徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物，包含所述 類似物的藥物組合物的制備，W及該類化合物作為新型神經(jīng)炎癥抑制劑在制備治療中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
[0005] 為了達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[000引一種3 0 -徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物，其特征在于，其通式為：
[0007]
[0008] 式中，Ri選自直鏈、支鏈或環(huán)狀燒控，芐基，苯基或其它芳香基；Rz選自直鏈、支 鏈或環(huán)狀燒控，芐基，苯基或其它芳香基；Rs選自直鏈、支鏈或環(huán)狀燒控，芐基，苯基或其它 芳香基；<*:^^^:。為單鍵或雙鍵，當4胃"'胃-^，為雙鍵時，X不存化Y為-H，當《=="^，，為單鍵時，X 為-H，Y為-H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，-0H，-0R4, -0C0R4, -0C0NHR4,或OSOzR4,其中R4為直 鏈或支鏈烷基、環(huán)狀烷基或芳香基。
[0009] 本發(fā)明還提供了上述的3 0-徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物的制備方法，其 特征在于，包括：將式（II)所示的酸同式（III)所示的醒、式（IV)所示的胺及式（V)所示的 異臘在路易斯酸的作用下發(fā)生四組分Ugi反應(yīng)，得到目標產(chǎn)物，即如式（I)所示的3 0 -徑 基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物；
[0011] 式中，Ri選自直鏈、支鏈或環(huán)狀燒控，芐基，苯基或其它芳香基；R2選自直鏈、支鏈 或環(huán)狀燒控，芐基，苯基或其它芳香基；Rs選自直鏈、支鏈或環(huán)狀燒控，芐基，苯基或其它芳 香基；W 為單鍵或雙鍵，當。'^，，為雙鍵時，X不存在，Y為H，當為單鍵時，X為H， Y為H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，-0H，-0R4, -0C0R4, -0C0NHR4,或OSOzR4,其中R4為直鏈或支鏈 烷基、環(huán)狀烷基或芳香基。
[0012] 優(yōu)選地，所述的四組分Ugi反應(yīng)的具體步驟為：在式（II)所示的酸的懸浮甲醇溶 液中，加入1~1. 2當量的式（III)所示的醒和1~1. 2當量的式（IV)所示的胺及0. 05~ 0. 2當量的Sc(0Tf)3,所得混合物常溫攬拌，再加入1~1. 2當量的式（V)所示的異臘，該 反應(yīng)液在常溫下攬拌，直至原料酸消耗完全，減壓蒸出溶劑，乙酸乙醋萃取，氨氧化鋼水溶 液及飽和氯化鋼溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，硅膠柱層析或制備高效液相色譜分離純化。
[0013] 更優(yōu)選地，所述的硅膠柱層析的洗脫劑為乙酸乙醋/石油酸體系，制備高效液相 色譜流動相為甲醇/水或乙臘/水體系。
[0014] 優(yōu)選地，所述的路易斯酸為銅系元素的=氣甲橫酸鹽，氯化侶，氯化鐵，=氣化棚， 四氯化鐵和四異丙基氧基鐵中的至少一種。
[0015] 更優(yōu)選地，所述的銅系元素的=氣甲橫酸鹽為=氣甲橫酸筑。
[0016] 優(yōu)選地，當式（II) 中的《.^:;'苗為單鍵，X為-H，Y為-H時，其所示的酸的具體結(jié)構(gòu) 如式（VII)所示，其制備方法包括：W式（VI)所示的孕締醇酬為起始物，在強堿條件下與次 漠酸鹽作用，并酸化后，得到如式（VII)所示的酸；
[0018] 當式（II)中的為雙鍵時，所述的其所示的酸的具體結(jié)構(gòu)如式（I訝所示， 其制備方法包括：W式（VIII)所示的妊娠雙締醇酬為起始物，在強堿條件下與次漠酸鹽作 用，并酸化后，得到如式（I訝所示的酸；
[0019]
[0020] 當式（n)中的、挪,，為單鍵，X為-H，Y為直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，-0H，-0R4,-OC 0R4, -0C0NHR4,或OSOzR4時，其所示的酸的具體結(jié)構(gòu)如式狂U所示，其制備方法包括：W式 (VIII)所示的妊娠雙締醇酬為起始物，先發(fā)生Micheal加成，在C-16位引入基團，得到如式 狂）所示的酬后，再轉(zhuǎn)化得到式狂I)所示的酸；
[0022] 更優(yōu)選地，所述的強堿為氨氧化鋼和氨氧化鐘中的至少一種，所述的次漠酸鹽為 次漠酸鋼和次漠酸鐘中的至少一種；所述的酸化采用鹽酸，硫酸和巧樣酸中的至少一種。 [002引更優(yōu)選地，當式（II)中的為單鍵，X為-H，Y為-H時，其所示的酸的具體結(jié) 構(gòu)如式（VII)所示，其制備方法為：冰浴下，孕締醇酬的1,4-二氧六環(huán)和水溶液中，加入次 漠酸鋼溶液，整個過程中，保持反應(yīng)體系溫度為8-10°C當反應(yīng)變?yōu)闊o色后，繼續(xù)攬拌1-3小 時，然后加入亞硫酸鋼溶液澤滅反應(yīng)，再將該混合物加熱回流10-30分鐘，冷卻至85-95°C時，用稀鹽酸酸化到PH為5. 5-6. 5,冷卻到常溫，靜置，過濾，水洗，干燥，所得白色固體即為 所需產(chǎn)物。
[0024] 更優(yōu)選地，當式（II)中的為雙鍵時，所述的其所示的酸的具體結(jié)構(gòu)如式 (IX)所示，其制備方法為：冰浴下，妊娠雙締醇酬的1，4-二氧六環(huán)和水溶液中，加入次漠酸 鋼溶液，整個過程中，保持反應(yīng)體系溫度為8-10°C，當反應(yīng)變?yōu)闊o色后，繼續(xù)攬拌1-3小時， 然后加入亞硫酸鋼溶液澤滅反應(yīng)，再將該混合物加熱回流10-30分鐘，冷卻至85-95°C時， 用稀鹽酸酸化到PH為5. 5-6. 5,冷卻到常溫，靜置，過濾，水洗，干燥，所得白色固體即為所 需產(chǎn)物。
[002引更優(yōu)選地，當式（II)中的為單鍵，X為-H，Y為-CHs時，其所示的酸的具體 結(jié)構(gòu)如式狂I)所示，其制備方法為：妊娠雙締醇酬常溫下溶解在1,4-二氧六環(huán)中，加入 化化，氣氣保護下攬拌10-30分鐘，加入S甲基侶的甲苯溶液，繼續(xù)攬拌20-40分鐘，加入水 和1，4-二氧六環(huán)的混合溶液澤滅反應(yīng)，過濾，1，4-二氧六環(huán)洗涂，溶液濃縮，過柱純化，即 得式狂）所示的酬；冰浴下，式狂）所示的酬的1,4-二氧六環(huán)和水溶液中，加入次漠酸鋼溶 液，整個過程中，保持反應(yīng)體系溫度為8-10°C，當反應(yīng)變?yōu)闊o色后，繼續(xù)攬拌1-3小時，然后 加入亞硫酸鋼溶液澤滅反應(yīng)，再將該混合物加熱回流10-30分鐘，冷卻至85-95°C時，用稀 鹽酸酸化到PH為5. 5-6. 5,冷卻到常溫，靜置，過濾，水洗，干燥，所得白色固體即為所需產(chǎn) 物。
[0026]本發(fā)明還提供了上述的3 0-徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物在制備治療中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
[0027]優(yōu)選地，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為外傷、中風(fēng)、阿爾茨海默癥、帕金森病和多發(fā) 性硬化病中的至少一種。
[0028]本發(fā)明還提供了一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，其特征在于，由上述的3 0-徑 基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物組成或含有上述的3 0 -徑基-雄醬-5-締-17-類二 膚化合物和至少一種載體。
[0029]優(yōu)選地，所述的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的劑型為溶劑、稀釋劑、片劑、膠囊、可 分散粉末或顆粒劑。
[0030]本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可W按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法進行制備。
[0031]本發(fā)明公開了一種3 0-徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物及其制備和應(yīng)用。 所述化合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的作用與其可作為新型醬體類神經(jīng)炎癥抑制劑有 關(guān)。所述化合物體外劑量依賴性的抑制相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生，體內(nèi)能夠有效減少動物體內(nèi) 腦缺血面積，且無明顯毒副作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的制備中具有良好的應(yīng)用 前景。本發(fā)明的制備流程如圖1所示。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0033] 1.本發(fā)明所述化合物具有治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用，而且其治療作用與抑制 小膠質(zhì)細胞活化而引起的神經(jīng)炎癥相關(guān)，顯示了運類化合物作為新型治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病藥物的良好前景。
[0034] 2.本發(fā)明W四組分的Ugi反應(yīng)一步法制備的結(jié)構(gòu)多樣性的30-徑基-雄 醬-5-締-17-類二膚化合物對激活小膠質(zhì)細胞的誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)均表現(xiàn)出不同程度的抑 制作用，大多無明顯細胞毒性，體外劑量依賴型抑制炎癥因子的產(chǎn)生，體內(nèi)能夠有效減少腦 缺血面積。
【附圖說明】
[00巧]圖1為本發(fā)明的制備流程圖；
[0036] 圖2為化合物18b對LPS-誘導(dǎo)的BV-2、HAPI及原代小膠質(zhì)細胞或IFN- 丫 -誘導(dǎo) 的原代星形膠質(zhì)細胞NO釋放量有劑量依賴性的抑制作用圖
[0037] 圖3為藥物組18b與空白組的iNOS、TNF-a、C0X-2、比-6mRNA表達檢測結(jié)果圖。
[0038] 圖4為上述藥物組18b與空白組的iNOS、TNF-a、C0X-2、IL-6及PGE-2蛋白表達 檢測結(jié)果圖；
[0039] 圖5為高活性化合物18b對小鼠腦缺血模型的影響圖。
【具體實施方式】
[0040] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可W對本發(fā)明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
[00川 實施例1
[0042] 本發(fā)明實施例中給出的3 0 -徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物，其通式為：
[0043]
[0044] 式中，各字母含義如表1所示。
[0045]表 1 :
[0046]
[0047] 所述的3e-徑基-雄醬-5-締-17-類二膚化合物的合成通用方法：
[004引將式（n)所示的酸同式（III)所示的醒、式（IV)所示的胺及式（V)所示的異臘在 路易斯酸的作用下發(fā)生四組分Ugi反應(yīng)，得到目標產(chǎn)物，即如式（I)所示的3 0 -徑基-雄 醬-5-締-17-類二膚化合物；式中，各字母含義如表1所示。
[0049] 所述的四組分Ugi反應(yīng)的具體步驟為：在式（II)所示的酸（0.Immol)的懸浮甲醇 (ImL)溶液中，加入1. 1當量的式。II)所示的醒和1. 1當量的式。V)所示的胺及0. 1當 量的Sc(0Tf)3