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在實(shí)施例1和2中，通過蒸汽蒸餾與結(jié)晶的組合可以獲得具有74%以上的產(chǎn)率和99. 9% 以上的純度的化合物（I)。如參考實(shí)施例1 (1)中所示，當(dāng)通過只在2-丙醇/水體系中進(jìn) 行結(jié)晶獲得化合物（I)，其產(chǎn)率是高的（79. 4%)，但其純度是低的（92. 0%)。在參考實(shí)施例1 (2)中，在參考實(shí)施例1 (1)中獲得的晶體通過硅膠和活性炭處理純化。結(jié)果，其純度提高 到99. 1%，但其產(chǎn)率顯著降低到57. 1%。在參考實(shí)施例2中，化合物（I)通過真空蒸餾純化。 結(jié)果，所獲得的化合物（I)的純度為95. 3%，而其產(chǎn)率是低的（52. 1%)。在實(shí)施例3中，將化 合物（I)的甲苯提取物濃縮到干燥，且在不存在甲苯的情況下嘗試進(jìn)行蒸汽蒸餾。結(jié)果，化 合物（I)的晶體從接受器一側(cè)的水中析出，并過濾，從而化合物（I)可以以晶體形式直接分 離。在這種情況下，化合物（I)的產(chǎn)率與實(shí)施例1和2中的那些一樣是高的（73. 9%)，且所 獲得的化合物（I)的純度為98. 0%。從這些結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在實(shí)施例1和2的條件下，不使用硅 膠，通過蒸汽蒸餾與結(jié)晶的組合以最高產(chǎn)率獲得高純度的化合物（I)。
[0048][參考實(shí)施例3] 減壓蒸餾出第一步驟中剩余的氯化氫和氯乙酰氯的情況與不將它們減壓蒸餾出的情 況之間，在對(duì)化合物（VII)的產(chǎn)率的影響方面的比較 (1)在不減壓蒸餾出第一步驟中剩余的氯化氫和氯乙酰氯的情況下，制造5, 6-二 氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-2 (1H)-酮(化合物（VII))(第一步驟和第二步驟） (第一步驟） 將氯乙酰氯（5. 09g，0. 045mol)加熱到約70°C，經(jīng)約30分鐘將1，2, 3, 4-四氫喹啉(化 合物（I)I，5. 00g，0. 038mol)逐滴加入其中，且隨后在約100°C下將所得的混合物攪拌1小 時(shí)以獲得2-氯-1- (3, 4-二氫-2H-喹啉-1-基）乙酮(化合物（VI))的反應(yīng)溶液。
[0049](第二步驟） 通過分開添加在約80-100°C下將氯化鋁（12. 51g，0. 094mol)加到所獲得的化合物 (VI)的反應(yīng)溶液中，歷時(shí)約2小時(shí)。將所得的混合物再攪拌1小時(shí)，且之后，基于HPLC面積 百分?jǐn)?shù)評(píng)估所產(chǎn)生的5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 2, 1-ij]喹啉-2 (1H)-酮(化合物（VII)) 的量(化合物（VII) :72· 14%，化合物（VI) :23· 17%)。
[0050] (2)在減壓蒸餾出第一步驟中剩余的氯化氫和氯乙酰氯的情況下，制造5, 6-二 氫-4H-吡咯并[3, 2, 1-ij]喹啉-2 (1H)-酮(化合物（VII))(第一步驟和第二步驟） (第一步驟） 將氯乙酰氯（5. 09g，0. 045mol)加熱到約70 °C，經(jīng)10分鐘將1，2, 3, 4-四氫喹啉 (5. 00g，0. 038mol)逐滴加入其中，且隨后在100°C下將所得的混合物攪拌30分鐘。在減壓 下將反應(yīng)混合物濃縮，且將過量的氯乙酰氯蒸餾出，以便獲得2-氯-1- (3, 4-二氫-2H-喹 啉-1-基）乙酮(化合物（VI))的濃縮溶液。
[0051](第二步驟） 通過分開添加在約80-100°C下將氯化鋁（11.01g，0. 083mol)加到所獲得的化合物 (VI)的濃縮溶液中，歷時(shí)約2小時(shí)。將所得的混合物再攪拌1小時(shí)，且之后，基于HPLC面積 百分?jǐn)?shù)評(píng)估所產(chǎn)生的5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 2, 1-ij]喹啉-2 (1H)-酮(化合物（VII)) 的量(化合物（VII) :96· 17%，化合物（VI) :0· 54%)。
[0052][參考實(shí)施例4] 在第三步驟中使用THF的情況和在第三步驟中不使用THF的情況之間，在對(duì)化合物（I) 的產(chǎn)率的影響方面的比較 (1) 5,6_二氫-4H-吡咯并[3,2, 1-ij]喹啉-2 (1H)-酮(化合物（VII))的分離 將使用1，2, 3, 4-四氫喹啉(化合物（II)，5g，0. 038mol)通過實(shí)施例1的第一步驟和第 二步驟中所描述的方法合成的5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 2,Ι-ij]喹啉-2 (1H)-酮(化合 物（VII))的甲苯溶液濃縮到干燥。將己烷（25mL)加到生成物中，且在室溫下將所得的混合 物攪拌。將結(jié)晶的晶體過濾，用己烷（5mL)洗滌，且在減壓下在30°C下干燥16小時(shí)，以便獲 得5. 36g白色晶體形式的標(biāo)題化合物（82. 5%，相對(duì)于1，2, 3, 4-四氫喹啉)。
[0053] (2) 5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 2,Ι-ij]喹啉(化合物（I))的合成，其中THF用于 第三步驟 將（1)中所獲得的5,6_二氫-4H-吡咯并[3,2,Ι-ij]喹啉-2(1H)_酮(化合物（VII)， 5g，28. 87_〇1)溶解在甲苯（35mL)中，將四氫呋喃（5mL)加到溶液中，將所得的混合物冷 卻到-20°C，且隨后在-10°C以下經(jīng)30分鐘將25%二異丁基氫化鋁/甲苯溶液（42. 9mL， 43. 30mmol)逐滴加到反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)混合物逐滴加到6N-鹽酸（25mL)中，且在40°C下 將所得的混合物攪拌30分鐘。將有機(jī)層分離，且隨后通過HPLC將所產(chǎn)生的化合物（I)的 量定量(反應(yīng)產(chǎn)率：88. 9%)。
[0054] (3) 5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 2,Ι-ij]喹啉(化合物（I))的合成，其中THF不用 于第三步驟 將（1)中所獲得的5,6_二氫-4H-吡咯并[3,2,Ι-ij]喹啉-2(1H)_酮(化合物（VII)， 354mg，2. 04mmol)溶解在甲苯（5mL)中，將溶液冷卻到-20°C，隨后在-10°C以下經(jīng)15分鐘 將25%二異丁基氫化鋁/甲苯溶液（4. 05mL，4. 09_〇1)逐滴加到反應(yīng)溶液中，且在室溫下 將所得的混合物攪拌16小時(shí)。將6N-鹽酸（2mL)逐滴加到反應(yīng)混合物中，且在40°C下將所 得的混合物攪拌30分鐘。將有機(jī)層分離，且隨后通過HPLC將所產(chǎn)生的化合物（I)的量定 量(反應(yīng)產(chǎn)率：77. 0%)。
[0055] 工業(yè)適用性 根據(jù)本發(fā)明，可以通過由短步驟以高產(chǎn)率獲得化合物（I)的方法來制造高純度的化合 物（I)，其中不使用昂貴的溴丙酮酸和有害性高的亞鉻酸銅作為原材料，且其中不需要產(chǎn)生 大量廢棄物作為副產(chǎn)物的硅膠柱層析。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 由下式（I)表示的化合物的制造方法： [式4]其中所述方法包括： 將由下式（II)表示的化合物與氯乙酰氯反應(yīng)(第一步驟）以獲得由下式（VI)表示的化 合物：隨后將化合物（VI)與氯化鋁反應(yīng)(第二步驟）以獲得由下式（VII)表示的化合物：且隨后用二異丁基氫化鋁將化合物（VII)還原(第三步驟)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一步驟中的反應(yīng)在不存在堿且不存在溶劑的情況下 進(jìn)行。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中第二步驟在與第一步驟相同的反應(yīng)容器中進(jìn)行。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在完成第一步驟之后，在不進(jìn)行中和和提取操作的情 況下進(jìn)行第二步驟。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中第三步驟中的反應(yīng)在四氫呋喃的存在下進(jìn) 行。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中在完成第三步驟中的反應(yīng)之后，化合物（I) 通過蒸汽蒸餾純化。7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述蒸汽蒸餾在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，同時(shí)排出水 層。8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中在通過蒸汽蒸餾純化之后，通過結(jié)晶除去高極性雜 質(zhì)。10. 化合物（I)的制造方法，其包括通過蒸汽蒸餾將化合物（I)純化的步驟。11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其包括通過在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行蒸汽蒸餾，同時(shí)排 出水層，來將化合物（I)純化的步驟。12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的方法，其中在通過蒸汽蒸餾純化之后，通過結(jié)晶除 去高極性雜質(zhì)。
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于提供由式（I）表示的高純度的三環(huán)雜環(huán)化合物的制造方法，所述三環(huán)雜環(huán)化合物作為藥劑的制造中間體有用，其中所述方法為具有短步驟和高產(chǎn)率的高效率制造方法，其不使用昂貴的溴丙酮酸和有害性高的亞鉻酸銅作為原材料，且不需要產(chǎn)生大量廢棄物作為副產(chǎn)物的硅膠柱層析。本發(fā)明涉及通過以下方法制造化合物（I）。
【IPC分類】C07D471/06
【公開號(hào)】CN105308047
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480036217
【發(fā)明人】梶野久喜, 道田誠, 高橋泰雄, 桑原泰久
【申請(qǐng)人】第一三共株式會(huì)社
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年6月25日
【公告號(hào)】CA2916391A1, EP3015468A1, US20160137644, WO2014208586A1