無定型形態(tài)的匹維溴銨的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及無定型形態(tài)的治療腸易激綜合癥的藥物，具體的為無定型形態(tài)的鈣拮 抗藥匹維溴銨。
【背景技術(shù)】
[0003] 匹維溴銨由法國蘇威制藥公司開發(fā)，是一種對胃腸道具有高度選擇性解痙作用的 鈣拮抗藥，用于治療腸易激綜合征、與腸功能紊亂有關(guān)的疼痛、腸蠕動(dòng)異常及不適等疾病。 匹維溴銨對平滑肌的作用機(jī)制和其他鈣拮抗劑一樣，但對結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用， 匹維溴銨通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過度收縮而達(dá)到解痙作用，能消 除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動(dòng)能力。其化學(xué)名為4-[ (2-溴代-4, 5-二甲氧基苯 基）甲基]-4-[2-[2 (6, 6-二甲基雙環(huán)[3, 1，1]庚-2-基）乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，具 體結(jié)構(gòu)式如下：
匹維溴銨口服不易吸收，由于匹維溴銨為季銨鹽類化合物，極性強(qiáng)，可全部解離，進(jìn)而 限制了它通過腸黏膜，影響吸收，口服后進(jìn)入血液的藥量不足給藥劑量的10%。
[0004] 已知無定型形態(tài)的固體藥物可以被更快、更好的吸收，有較高的生物利用度，這與 其本身特殊物理化學(xué)性質(zhì)有密切關(guān)聯(lián)，由于無定型形態(tài)藥物的單位表面自由能較大，在固 體制劑崩解形成混懸液后，粒子表面易水化，形成較厚水化膜的反絮凝作用優(yōu)于晶態(tài)藥物， 因此無定型形態(tài)藥物粒子更易分散，從而提高溶出速率。然而正因?yàn)闊o定型形態(tài)藥物的單 位表面自由能較大，使無定型形態(tài)藥物有著不可避免的缺陷，最顯著的缺陷是容易釋放能 量轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的晶態(tài)物質(zhì)，導(dǎo)致無定型形態(tài)藥物的穩(wěn)定性差。外界因素如溫度、濕度、環(huán)境 中痕量結(jié)晶材料等都有可能影響無定型形態(tài)藥物的穩(wěn)定性。
[0005] 無定型形態(tài)藥物的不穩(wěn)定性質(zhì)對轉(zhuǎn)化為藥物制劑過程有很多不可控的影響。在藥 物制劑的臨床開發(fā)和制造期間，如果藥物原料藥不穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致使用或研究的有效量因批 次不同而異，造成治療功效及制造條件的不可控，將帶給醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)一系列難以克服的 困難。因此，由于結(jié)晶形式在藥物劑型制造和儲(chǔ)存中的穩(wěn)定性，進(jìn)入開發(fā)的藥物幾乎總是被 轉(zhuǎn)化成其結(jié)晶形式，很少藥物以無定型狀態(tài)被利用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的無定型形態(tài)的匹維溴銨，發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，該無定型形 態(tài)除了表現(xiàn)出良好的溶解性，能夠促進(jìn)匹維溴銨的吸收和生物利用度外，同時(shí)具備較好的 穩(wěn)定性，克服了無定型藥物易受外界因素的影響而不穩(wěn)定的缺陷，為轉(zhuǎn)化成藥物劑型，投入 工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。同時(shí)，本發(fā)明還提供了制備無定型形態(tài)匹維溴銨的方法，該 方法步驟簡單、易操作，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明提供了無定型形態(tài)的匹維溴銨，具有圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。
[0008]X-射線粉末衍射檢測條件：輻射，石墨單色器，2-theta掃描范圍:Γ80°，掃 描速度8° /分，步長0. 02°，發(fā)散狹縫DS=1°，接收狹縫RS=0. 15mm，散射狹縫SS=1°。
[0009] 經(jīng)YRT-3熔點(diǎn)儀測得該無定型形態(tài)的熔程為165°C-175°c。
[0010] 無定型形態(tài)是物質(zhì)存在多晶型現(xiàn)象中的一種形式，也是一種特殊的晶型狀態(tài)，在 制備過程中與晶型狀態(tài)一樣易受外部環(huán)境因素變化的影響。在制備無定型形態(tài)過程中，對 溶劑種類選擇和除去溶劑條件的控制尤為重要。此外，混合溶劑中各種溶劑的用量比例等 也會(huì)影響無定型形態(tài)的形成。本發(fā)明提供兩種制備無定型形態(tài)的匹維溴銨的方法，所提供 的方法簡單，易操作，能夠得到較高產(chǎn)率和純度的無定型形態(tài)。
[0011] 本發(fā)明提供上述無定型形態(tài)匹維溴銨的制備方法，具體的包括： (1) 將匹維溴銨溶于溶劑，得藥物溶液； (2) 除去步驟（1)藥物溶液中的溶劑； (3) 干燥，即得。
[0012] 上述方法中對溶劑種類的篩選直接關(guān)系到是否能夠得到目標(biāo)產(chǎn)物，發(fā)明人經(jīng)過大 量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，溶劑為水與二氧六環(huán)的混合溶劑、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷時(shí)，可以得到 無定型形態(tài)的匹維溴銨，溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。對水與二氧六環(huán)組成混合溶劑的用量進(jìn)行 研究，得到制備過程中的最佳比例，當(dāng)水與二氧六環(huán)的體積比為1.5-4:1時(shí)，形成的無定型 形態(tài)匹維溴銨最優(yōu)。
[0013] 上述制備方法中，為了加快匹維溴銨的溶解，使其更快、更好的溶于溶劑中，可以 使匹維溴銨在回流狀態(tài)下溶于溶劑。
[0014] 上述制備方法中，將步驟（1)中得到的藥物溶液快速除去含有的溶劑，快速的轉(zhuǎn)化 為無定型形態(tài)匹維溴銨，得到高產(chǎn)率、高純度的無定型形態(tài)。將藥物溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中 除去溶劑，得到的無定型形態(tài)最優(yōu)。
[0015] 本發(fā)明還提供另一種制備無定型形態(tài)匹維溴銨的方法，方法包括： (1) 將匹維溴銨溶于溶劑，得藥物溶液； (2) 將藥物溶液靜置析晶，干燥即得。
[0016] 對該制備方法中溶劑種類進(jìn)行研究，確定溶劑為水與二氧六環(huán)的混合溶劑、甲醇、 乙醇、乙腈時(shí)，能夠制得無定型形態(tài)的匹維溴銨，并且得到很高的產(chǎn)率和純度。其中，對水與 二氧六環(huán)所組成的混合溶劑的用量進(jìn)行研究，控制水與二氧六環(huán)的體積比為1. 5-4:1時(shí)， 得到的無定型形態(tài)匹維溴銨最優(yōu)。
[0017] 為了能夠使匹維溴銨更快的溶解，將匹維溴銨置于回流狀態(tài)下溶于溶劑。
[0018] 上述制備方法中，步驟（2)中藥物溶液在溫度為（-10)°C_5°C下析晶，在該溫度 下，能夠快速得到無定型形態(tài)匹維溴銨，并且具有較高的產(chǎn)率和純度。
[0019] 本發(fā)明還提供一種藥物制劑，包括上述無定型形態(tài)匹維溴銨和藥物上可接受的輔 料，該制劑具有較好的溶出度和穩(wěn)定性，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0020] 上述藥物制劑包括：無定型形態(tài)匹維溴銨50份，稀釋劑120-140份，潤滑劑5-8 份。其中，稀釋劑為乳糖，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，甘露醇，蔗糖中的一種或幾種；潤滑劑為 微粉硅膠，硬脂酸鎂，滑石粉中的一種或幾種。
[0021] 本發(fā)明提供的制備上述述藥物制劑的方法包括： (1) 將無定型形態(tài)匹維溴銨和稀釋劑粉碎，過篩，得混粉； (2) 向混粉中加入潤滑劑，混合均勻； (3) 壓片，包衣。
[0022] -種含有上述無定型形態(tài)匹維溴銨的藥物組合物，其在制備預(yù)防或治療腸易激綜 合征疾病的藥物中的應(yīng)用。
【附圖說明】
[0023] 圖1無定型形態(tài)匹維溴銨的X-射線粉末衍射圖譜(實(shí)施例1) 圖2無定型形態(tài)匹維溴銨經(jīng)高溫（60°C，10天）試驗(yàn)后的X-射線粉末衍射圖譜(實(shí)施 例1) 圖3無定型形態(tài)匹維溴銨經(jīng)高濕（RH92. 5%，10天）試驗(yàn)后的X-射線粉末衍射圖譜(實(shí) 施例1) 圖4無定型形態(tài)匹維溴銨經(jīng)光照（4500Lx，10天）試驗(yàn)后的X-射線粉末衍射圖譜(實(shí) 施例1) 從圖1到圖4可以看出，經(jīng)過對無定型形態(tài)匹維溴銨的高溫、高濕和光照試驗(yàn)，無定型 形態(tài)匹維溴銨具有較好的穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1 稱取匹維溴銨1. 〇g于圓底燒瓶中，加入33mL二氯甲烷，在加熱回流狀態(tài)下攪拌溶解， 待溶液澄清，趁熱抽濾，所得濾液利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀快速除去，干燥，得〇. 905g無定型形態(tài)匹 維溴銨，收率90. 5%