一種制備奧貝膽酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備法尼酯X受體（FXR)激動劑奧貝膽酸的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧貝膽酸（Obeticholic acid)，化學(xué)名3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-5 β -膽燒 酸，是Interc印t制藥公司在研的各期臨床試驗(yàn)療效優(yōu)異的新藥，又稱ΙΝΤ747或6 α -乙 基鵝去氧膽酸，是半合成的鵝去氧膽酸（CDCA)的衍生物，可激活法尼酯X受體（FXR)，具有 抗淤膽、抗纖維化的效果，其在研適應(yīng)癥包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC)，非酒精性脂肪 肝（NASH)，原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)，門靜脈高壓癥和腹瀉。其中原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)已成功完成III期臨床試驗(yàn)，目前在美國及歐盟處于預(yù)注冊狀態(tài)（Pre-registration)， 不久將會上市銷售；非酒精性脂肪肝（NASH)已成功完成II期臨床試驗(yàn)，其III期臨床計(jì)劃 (實(shí)驗(yàn)代號REGENERA)已于2015年5月底得到FDA和EMA兩個(gè)藥監(jiān)部門的同意，很快將進(jìn) 入實(shí)施階段；原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC)和門靜脈高壓癥正處于II期臨床研究；腹瀉處于 臨床前研究。PBC是一種自身免疫性肝病，與膽汁淤積有關(guān)，將膽汁酸從肝臟輸出的導(dǎo)管出 現(xiàn)自身免疫破壞，導(dǎo)致有毒的膽汁酸逐漸積聚而引起。該疾病引起漸進(jìn)性肝損傷，常常導(dǎo)致 需要肝移植或死亡，依據(jù)最新的美國和歐洲的指南，高堿性磷酸酶（ALP)和抗線粒體抗體 (ΑΜΑ)陽性即可診斷PBC，這使PBC的早期診斷率明顯提高。該疾病主要影響女性，尚缺乏 有效控制或治愈的藥物。NASH近年來逐漸替代了病毒性肝炎，成為歐美發(fā)達(dá)國家最主要的 肝病，它包含了一系列肝疾病譜，主要階段有單純肝臟脂肪變性，脂肪性肝炎，肝纖維化以 及終末期肝硬化。據(jù)預(yù)測，僅需10年左右的時(shí)間，NASH將有可能成為終末期肝病和肝移植 的首要病因。它不僅進(jìn)展至纖維化和肝硬化，增加了肝病相關(guān)的死亡率，更重要的是作為代 謝綜合征的組分，顯著增加了動脈粥樣硬化和心血管疾病的死亡率以及II型糖尿病的發(fā)病 率，奧貝膽酸是NASH迎來的第一個(gè)III期臨床藥物。
[0003] 專勉 明 R I 像 Journal of Medicinal Chemistry，2002, 45(17): 設(shè)-亦Z?于2002年首次公開報(bào)道了包含奧貝膽酸在內(nèi)的鵝去氧膽酸衍生物的制備方法， 其中奧貝膽酸的合成路線如下所示：
該工藝以7-酮石膽酸（7-KLCA)為起始原料，依次經(jīng)過3 α -羥基保護(hù)、羧酸成乙酯的同 時(shí)6 α -乙基化、7-羰基還原和酯水解四個(gè)步驟即得奧貝膽酸，包含了較少的合成步驟，但 是存在著兩大重要缺陷：一是在所有步驟中，反應(yīng)產(chǎn)物均需要經(jīng)過色譜柱分離純化，這將大 大增加其制備成本，難以用于工業(yè)化生產(chǎn)；二是第二步的反應(yīng)收率非常低，只有12%左右， 致使該工藝的總收率僅為3%左右，收率過低大大降低了該方法的實(shí)用性。
[0004]專利 US2009062526 和文獻(xiàn) 分別于 2009 年和 2012 年公開和報(bào)道了一種基于專利W002072598中奧貝膽酸制備方法的改進(jìn)工藝，工藝路線如 下：
該工藝以鵝去氧膽酸為起始原料，先后經(jīng)過7 α -羥基氧化得7-酮石膽酸（7-KLCA)、 3 α -羥基保護(hù)、6 α -乙基化和7-羰基還原四個(gè)步驟得奧貝膽酸，與2002年公布的方法相 比，合成步驟進(jìn)一步減少（以7-KLCA為起始原料計(jì))，總體收率提高至20%以上，但依然存在 著各步產(chǎn)物均需色譜柱分離純化的問題，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 專利W02006122977 (中國同族專利CN101203526)公開的方法是以7-KLCA為起始 原料，分別經(jīng)過C-24羧酸酯化、3-羥基硅醚保護(hù)、7-羰基形成硅烯醇醚、與乙醛羥醛縮合、 C-24酯水解、6-亞乙基氫化、6-乙基構(gòu)型轉(zhuǎn)化和7-羰基的選擇性還原八步反應(yīng)，合成路線 如下所示：
專利W02013192097 (中國同族專利CN104781272)中的合成路線與專利W02006122977 中的合成路線基本一致，但在其基礎(chǔ)上進(jìn)行了如下改進(jìn)：（1)壓縮了操作步驟，如將3-羥基 硅醚保護(hù)和7-羰基形成硅烯醇醚這兩步反應(yīng)采用"一鍋煮"的方式合為一個(gè)步驟，再如將 6-亞乙基氫化和6-乙基構(gòu)型轉(zhuǎn)化兩步同樣"一鍋煮"為一個(gè)步驟；（2)優(yōu)化了部分中間體 的純化過程，如在7-KLCA甲酯化以及氫化反應(yīng)后增加了用活性炭處理的操作；（3)用毒性 相對更低或安全性相對更高的試劑代替毒性大、安全性低的試劑，如用硫酸代替甲磺酸，甲 醇代替甲苯，用三氟化硼乙腈代替三氟化硼乙醚等。合成路線如下所示：
專利W02006122977中公開的工藝及其優(yōu)化后的專利W02013192097中的工藝，合成路 線均較長，7-KLCA甲酯化過程中，無論采用甲磺酸還是硫酸，均存在引入磺酸酯類潛在遺傳 毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，給藥品質(zhì)量埋下了安全隱患，增加了藥品質(zhì)量研究控制的內(nèi)容。
[0006] 文獻(xiàn)ifed β?·.激7之場財(cái)-道了以鵝去氧膽酸（CDCA)為原料，經(jīng)過7-羥 基氧化后成羧酸芐酯、強(qiáng)堿低溫下制備硅烯醇醚、羥醛縮合、7-羰基選擇性還原和催化氫化 得奧貝膽酸，合成路線如下：
該方法第二步成硅烯醇醚時(shí)，使用正丁基鋰和二異丙胺的目的是為了拔除羰基α位 上的氫（即6位碳上的氫)形成碳負(fù)離子，但在第一步的產(chǎn)物中存在3 α羥基氫，致使正丁基 鋰的消耗量要增加一倍，由于正丁基鋰高度易燃，危險(xiǎn)系數(shù)大，用量的成倍增加，提高了試 驗(yàn)操作的危險(xiǎn)性。同時(shí)，多步中間體需要用硅膠柱層析的方法純化分離，成本偏高不易實(shí)現(xiàn) 工業(yè)化。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種奧貝膽酸的改進(jìn)合成方法，通過在羥醛縮合反應(yīng)前對式 II中的羥基和羧基同時(shí)采用芐氧基甲基保護(hù)，在增強(qiáng)被保護(hù)中間體的穩(wěn)定性和提高制備工 藝收率的同時(shí)，通過減少對空氣及水敏感的強(qiáng)堿使用量，降低了制備工藝的成本及操作時(shí) 的風(fēng)險(xiǎn)。
[0009] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種制備結(jié)構(gòu)如式I所示的奧貝膽酸的方法，
所述的方法包括如下步驟： (1)化合物3 α -羥基-7-酮基-5 β -膽烷酸鈉(式II )與芐基氯甲基醚(式III)在堿性 試劑作用下，生成羧基和羥基同時(shí)被芐氧甲基保護(hù)的化合物IV;
(2) 化合物IV與三甲基氯硅烷在醚類溶劑中，和強(qiáng)堿在合適溫度下反應(yīng)生成硅烯醇醚 V;
(3) 化合物V與乙醛在低溫及路易斯酸存在的條件下，進(jìn)行羥醛縮合，用堿液處理得到 脫除醚類保護(hù)基的羥醛縮合產(chǎn)物VI;
(4) 化合物VI用金屬氫化物還原，得到立體選擇性還原產(chǎn)物W;
(5) 化合物W在混合溶劑中通過催化氫化，在還原雙鍵的同時(shí)脫除芐氧基甲酯的保護(hù) 基生成目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0010] 下面對上述各反應(yīng)步驟做具體說明。
[0011] 所述步驟（1)具體按照如下步驟進(jìn)行：將化合物II和化合物III溶于堿性試劑中， 室溫下反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，使用常規(guī)后處理方法得 到化合物IV。所述常規(guī)后處理可采用如下處理步驟：萃取有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉水溶 液和水洗滌，用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液合并后減 壓濃縮至干得產(chǎn)品，無需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0012] 本發(fā)明步驟（1)中所述的堿性試劑為六甲基磷酰三胺和二異丙基乙胺的混合試 劑。
[0013] 所述步驟（2)具體按照如下步驟進(jìn)行：將化合物IV溶于醚類溶劑中，降溫至0°C以 下，加入三甲基氯硅烷，所得溶液在惰性條件下滴入強(qiáng)堿中，混合液控制在合適溫度下攪拌 反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入攪拌著的〇~l〇°C的預(yù)冷檸檬酸水溶液中，兩相分離棄水 相，有機(jī)相減壓濃縮至干得化合物V。
[0014] 本發(fā)明步驟（2)中所述的醚類溶劑為四氫呋喃或二氧六環(huán)，其中優(yōu)選四氫呋喃，所 述的強(qiáng)喊為二異丙基氨基鋰，所述的合適溫度是指_7020°C，優(yōu)選范圍為-3020 °￡。
[0015] 所述步驟（3)具體按照如下步驟進(jìn)行：化合物V與乙醛溶于二氯甲烷中，惰性條 件下降至低溫，滴加路易斯酸溶液進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)液由低溫緩慢升至室溫。反應(yīng)結(jié) 束后將反應(yīng)液溫度降至〇~l〇°C，倒入預(yù)冷的氫氧化鈉水溶液中，攪拌15mi