[0037] 式IV所示的N-取代的烯氨酸酯類化合物，包含式IV-a所示的N-取代的丙烯氨 酸類化合物，要求其化學(xué)純度在99. 0%以上（HPLC)，外觀為白色固體，防止在不對(duì)稱催化 氫化步驟中，帶入的雜質(zhì)引起手性催化劑中毒，而影響催化劑的使用量和反應(yīng)的進(jìn)行。
[0038]
[0039] 式V所示的手性N-取代的氨基酸酯類化合物，即包含式VA所示的（S) -N-取代 的氨基酸酯類化合物和式VA-a所示的（S)-N-取代的氨基酸化合物，又包含VB所示的 (R) -N-取代的氨基酸酯類化合物和式VB-a所示的（R) -N-取代的氨基酸化合物，其化學(xué)純 度和光學(xué)純度均在99. 0%以上（HPLC)。
[0041] 本發(fā)明所述的過(guò)渡金屬-手性雙膦配體絡(luò)合物催化劑結(jié)構(gòu)通式為M(P*) (L)X， 其中，Μ為銠（Rh)、釕（Ru)、L為1,5-環(huán)辛二烯、X為BF4、Cl;P*為如下結(jié)構(gòu)的手性雙 膦配體，主要有TCFP、BICP、聯(lián)萘類手性雙膦配體（BINAP)、手性雙膦雜環(huán)類配體（BPE、 DuPhos、DuanPhos、Binapine)、手性螺環(huán)型雙氧膦配體（SpirOP)、手性二茂鐵類雙膦配體 (Josiphos)等。
[0042]
[0043] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明合成方法的有益效果在于：
[0044] 首先，本發(fā)明的合成方法是一條可以產(chǎn)業(yè)化的工藝路線。在工藝設(shè)計(jì)之初，通過(guò)對(duì) 工藝路線選擇、原材料成本、環(huán)保、反應(yīng)安全穩(wěn)定等各方面進(jìn)行評(píng)估分析，其經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社 會(huì)效益很尚。
[0045] 其次，該條工藝路線雖偶見(jiàn)報(bào)道[CN201210384766. 5 ;CN201180020648 ; CN200580045164. 5]，但均沒(méi)有真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，其原因?yàn)閮r(jià)格昂貴的手性催化劑的使 用量過(guò)大（與原料物質(zhì)的量之比大于1 :1〇, 〇〇〇)，從而使工藝成本增加，經(jīng)濟(jì)效益降低。通 過(guò)對(duì)Erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)及水解或醇解反應(yīng)的優(yōu)化以及產(chǎn)物惡挫酮化合物以及稀氨酸酯 類化合物的精制純化，增強(qiáng)了手性催化劑對(duì)底物的選擇性，大大降低了手性催化劑的使用 量（與原料物質(zhì)的量之比為1 :50,000~120, 000)，同時(shí)提高了產(chǎn)物的化學(xué)純度（99.0%以 上）和光學(xué)純度（99. 0%以上）。
[0046] 第三，本發(fā)明刪選了一系列過(guò)渡金屬-手性雙膦配體絡(luò)合物催化劑，發(fā)現(xiàn)手性催 化劑上連接有大結(jié)構(gòu)基團(tuán)（如萘基、聯(lián)苯、二茂鐵等等）或者增強(qiáng)催化劑結(jié)構(gòu)的剛性強(qiáng)度 (如螺環(huán)等），有助于提高產(chǎn)物的ee值，但是考慮到催化劑價(jià)格，本發(fā)明選擇價(jià)格和催化效 率均相對(duì)適中的手性催化劑。
[0047] 第四，本發(fā)明擴(kuò)大了該合成路線的適用范圍，合成了一系列手性α_氨基酸及其 酸鹽：
[0048]
[0049] 總之，本發(fā)明的合成路線短，所用的原材料均價(jià)廉易得，成本低，未涉及使用有毒 有害物質(zhì)或一些危險(xiǎn)的特殊工藝。反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)安全穩(wěn)定，產(chǎn)物收率 高，純度佳，三廢少，能耗低，是一條非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此：
[0051] 反應(yīng)式：
[0053] 實(shí)施例1 : (S) - 丁氨酸鹽酸鹽
[0054] 步驟1 : (4Z)-亞乙基-2-苯基惡唑-5 (4H)-酮
[0055] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1L三口燒瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸（0. 45mol，80. 6g)、 無(wú)水醋酸鉀（0.55111〇1，54.(^)、醋酸酐（21]1〇1，204.(^)，室溫下機(jī)械攪拌3〇111；[11。加入乙醛 (0. 5mol，22. 0g)，加熱升溫至65°C，保持反應(yīng)體系的溫度在60~70°C。TLC跟蹤（展開劑 為正己烷：乙酸乙酯=10:1)至原料點(diǎn)反應(yīng)完全。關(guān)加熱，冰浴降溫至0~5°C，有大量黃 色固體析出，靜置析晶6h。抽濾，真空干燥，得黃色固體粗品。粗品用乙酸丁酯重結(jié)晶得純 品54. 2g，收率64. 3 %，化學(xué)純度99. 2 %。
[0056]
4-匪1?(0)(：13, 400MHz)δ8· 17(d，2H，J= 8. 0Hz)，7· 31-7. 60(m，3 H),6. 73(q,1H,J= 7. 2Hz),2. 25(d,3H,J= 7. 2Hz).
[0057] 步驟2 :2-苯甲酰氨基-3-丁烯酸甲酯
[0058] 在室溫下，向1L三口燒瓶中通氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入步驟1所得的產(chǎn)品（0. 25mol， 46. 8g)和甲醇280mL，機(jī)械攪拌，加入甲醇鈉2. 34g，加熱升溫至70°C，回流反應(yīng)，TLC跟蹤 (展開劑為正己烷：乙酸乙酯=2:1)至原料點(diǎn)反應(yīng)完全。冰浴冷卻至0~5°C，靜置析晶 3h，抽濾，真空干燥，得白色固體粗品。粗品用甲醇重結(jié)晶得純品48. 8g，收率89. 0%，化學(xué) 純度99. 3%。
[0059]
4-匪1?(0)(：13,400MHz) δ8.10 (s，1H)，7. 93(d，2H，J= 7.6Hz)，7. 47-7. 59(m,3H),6. 03(q,1H,J= 7. 2Hz),3. 78(s,3H),2. 15(d,3H,J= 7. 2Hz).
[0060] 步驟3:(S) -N-苯甲?；彼峒柞?br>[0061] 在1L的高壓反應(yīng)釜中加入步驟2所得的產(chǎn)品（0.2mol, 43. 8g)和甲醇306mL，攪 拌，通氮?dú)庵脫Q氧氣3次。置換完成后，繼續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后，在投料口投入手性催化劑 [Rh((S)-xyl-BINAP) (cod)]BF4(4ymol，4. lmg)，迅速蓋緊投料口。通氫氣置換氮?dú)?次。 完成后，繼續(xù)通氫氣至2.OMpa，設(shè)置加熱溫度在65°C，控制反應(yīng)體系的溫度在60~70°C。 TLC(展開劑為正己烷：乙酸乙酯=2:1)跟蹤至原料點(diǎn)至反應(yīng)完全。排去氫氣，用氮?dú)庵脫Q 3次，然后，用氮?dú)鈱⑽锪蠅撼鲋?L單口燒瓶中，減壓濃縮得白色固體粗品。粗品用甲基叔 丁基醚重結(jié)晶得純品32. 3g，收率73. 0%，化學(xué)純度99. 5%，ee值99. 0%。
[0062]
4-匪1?(0)(：13, 400MHz) δ 7. 85 (d，2H，J = 8. 0Hz)，7. 43-7. 56 (m，3 H),5. 93(d,1H,J= 8. 4Hz),5. 01(dd,1H,Λ=J2=7. 2Hz),3. 75(s,3H),1.98-2. 01(m,1H) ,1. 89-1. 93(m,1H),1. 08(dd,3H,J= 7. 6Hz).
[0063] 步驟4:(S)- 丁氨酸鹽酸鹽
[0064] 在500mL的三口燒瓶中加入步驟3所得的產(chǎn)品（0. 14mol，31.Og)和新配制的20% 鹽酸水溶液186mL，加熱回流。固體逐漸溶清，TLC(展開劑為氯仿：甲醇：三乙胺=6:4:1) 跟蹤至原料點(diǎn)反應(yīng)完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯打漿，有大量白色固體析出。抽濾，濾餅 用乙酸乙酯洗滌三次，真空干燥，得白色固體粗品。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得純品13. 4g，收 率為68. 6 %，化學(xué)純度99. 3 %，ee值99. 4 %。
[0065]
^-NMRCDMSO, 400ΜΗζ) δ 12. 57 (br, 1H), 8. 12 (br, 3H), 3. 78 (dd, 1H,J = 7. 6Hz)；1. 79-1. 83 (m, 2H)；0. 93 (dd, 3H, ^ = J 2= 7. 2Hz).
[0066] 實(shí)施例2 : (S)-噻吩丙氨酸鹽酸鹽
[0067] 步驟1 : (4Z)-噻吩亞甲基-2-苯基-惡唑-5 (4H)-酮
[0068] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1L三口燒瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸（0. 55mol，98. 5g)、無(wú) 水醋酸鈉（〇· 5mol，41. 0g)、醋酸酐（1. 5mol，153.lg)，室溫下機(jī)械攪拌30min。加入噻吩甲 醛（0. 5mol，56.lg)，加熱升溫至95°C，保持反應(yīng)體系的溫度在90~100°C。TLC跟蹤（展 開劑為正己烷：乙酸乙酯=10:1)至原料點(diǎn)反應(yīng)完全。關(guān)加熱，冰浴降溫至0~5°C，有大 量黃色固體析出，靜置析晶6h。抽濾，真空干燥，得黃色固體粗品。粗品用乙酸丁酯重結(jié)晶 得純品110. 2g，收率86. 3%，化學(xué)純度99. 0%。
[0069]
4-匪1?(0)(：13, 400MHz)δ8. 14-8. 16 (m，2H)，7. 70-7. 72 (m，1H )，7· 62 (d，1H，J= 4Hz)，7· 56-7. 59 (m，1H)，7· 49-7. 53 (m，2H)，7· 47 (s，1H)，7· 15 (dd，1H，上 =3. 6Hz,J2= 5. 2Hz).
[0070] 步驟2 :2-苯甲酰氨基-3-噻吩丙烯酸甲酯
[0071] 在室溫下，向1L三口燒瓶中通氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后加入步驟1所得的產(chǎn)品（0. 45mol， 101. 4g)和甲醇304mL，機(jī)械攪拌，少量分次加入金屬鈉1. 0g，反應(yīng)液升溫至45~50°C，待 平穩(wěn)后，加熱升溫至70°C，回流反應(yīng)，TLC跟蹤（展開劑為正己烷：乙酸乙酯=2:1)至原料 點(diǎn)反應(yīng)完全。冰浴冷卻至0~5°C，靜置析晶3h，抽濾，真空干燥，得白色固體粗品。粗品用 甲醇重結(jié)晶得純品118.lg，收率91. 3%，化學(xué)純度99. 2%。
[0072]
^-NMR(CDC13, 400ΜΗζ)δ7. 94 (d, 2Η,J= 7. 6Hz), 7. 86 (s, 1H), 7 .55-7. 58 (m, 1H), 7. 49 (dd, 2H, 8Hz,J2= 6. 8Hz), 7. 43 (d, 2H,J= 4. 8Hz), 7. 32 (d, 1H,J=3. 6Hz), 7. 05 (dd, 1H, 4. 8Hz,J2= 3. 6Hz), 3. 82 (s, 3H).
[0073] 步驟3 : (S) -N-苯甲?；绶员彼峒柞?br>[0074]在2L的高壓反應(yīng)釜中加入步驟2所得的產(chǎn)品（0.4mol，115.0g)和四氫呋喃 460mL，攪拌，通氮?dú)庵脫Q氧氣3次。置換完成后，繼續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后，在投料口投入手 性催化劑[Rh((S)-xyl-BINAP) (cod) ]BF4 (8μmol，8. 2mg)，迅速蓋緊投料口。通氫氣置換氮 氣3次。完成后，繼續(xù)通氫氣至1.OMpa，設(shè)置加熱溫度在55°C，控制反應(yīng)體系的溫度在50~ 60°C。TLC(展開劑為正己烷：乙酸乙酯=2:1)跟蹤至原料點(diǎn)至反應(yīng)完全。排去氫氣，用氮 氣置換3次，然后，用氮?dú)鈱⑽锪蠅撼鲋?L單口燒瓶中，減壓濃縮得白色固體粗品。粗品用 甲基叔丁基醚重結(jié)晶得純品96. 9g，收率83. 7%，化學(xué)純度99. 5%，ee值99. 4%。
[0075]
^-NMRCCDC^, 400MHz) δ7. 89 (d,2H,J= 7.6Hz), 7. 47-7. 55 (m, 3H), 7. 40(d, 1H,J= 4. 8Hz), 7. 29 (d, 1H,J= 3. 6Hz), 7. 05 (dd, 1H,Ji=4. 8Hz,J2= 3. 6Hz), 6. 73 (d, 1H,J= 7. 6Hz), 5. 07 (dd, 1H,J!= 7. 6Hz,J2 = 7. 2Hz), 3. 77 (s, 3H), 3. 45 (dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 13. 6Hz), 3. 32 (dd, 1H,J!= 7. 6Hz,J2 = 13. 6Hz).
[0076] 步驟4:(S)-噻吩丙氨酸鹽酸鹽
[0077] 在1L的三口燒瓶中加入步驟3所得的產(chǎn)品（0. 3mol，86. 8g)和新配制的30%鹽 酸水溶液350mL，加熱回流。固體逐漸溶清，TLC(展開劑為氯仿：甲醇：三乙胺=6:4:1)跟 蹤至原料點(diǎn)反應(yīng)完全。冰浴冷卻至0~5°