一種(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)聯(lián)苯丙醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種沙庫比曲（Sacubitril，AHU-337)中間體的制備方法，具體涉及 一種（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] LCZ696是由諾華（Novartis)公司開發(fā)的一種新型降壓藥物，或是第一個試驗成 功的ARNI抑制劑類藥物。ARNI抑制劑是一種血管緊張素抑制劑，但其同時可以增強內(nèi)源性 利鈉肽（血管擴張劑）的作用。LCZ696結(jié)合了諾華的代文（Diovan，通用名：纈沙坦）和實 驗性藥物Sacubitril(AHU-377)兩種組分，Diovan可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水， Sacubitril則具有阻斷威脅負責(zé)降低血壓的2種多肽的作用機制，兩者通過反應(yīng)連接在一 起共同發(fā)揮藥理作用，因而該藥具有血管緊張素II受體與腦啡肽酶的雙重抑制作用，臨床 表現(xiàn)出獨特的作用模式，被認為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物的降壓作用，并獲 得美國FDA和歐盟EMEA的快速通道審評資格。業(yè)界普遍認為LCZ696將會帶來傳統(tǒng)心衰治 療方案的革新。
[0003] Sacubitril(AHU-377)的化學(xué)名為：4-[((2S，4R)-1-((1,Γ-聯(lián)苯）-4-基）-5-乙 氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基）氨基]-4-氧代丁酸（X)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] Sacubitril(AHU-377)的制備方法已有較多的研究報道，其中專利US5217996、 W02008031567、W02010136474 和W02012025501 等報道了一種以（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨 基）聯(lián)苯丙醇為原料，經(jīng)醇氧化成醛、Witting反應(yīng)、堿水解、不對稱氫化、脫保護乙酯化和 酰胺化反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，具體內(nèi)容如下式所示：
[0006]
[0007] 根據(jù)上述報道，原料（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇是制備 Sacubitril(AHU-377)的關(guān)鍵中間體，其為一種手性聯(lián)苯氨基醇類化合物，可以通過對 (R)-聯(lián)苯丙氨酸及其酯進行羧基或羧酸酯還原反應(yīng)制備相應(yīng)的醇，再通過氨基保護得到目 標(biāo)產(chǎn)物。
[0008] (R)-聯(lián)苯丙氨酸及其酯的制備方法主要有以下三種：
[0009] (1)以D-酪氨酸為原料，通過氨基保護、羧基甲酯化、羥基三氟甲磺酸活化、 Suzuki反應(yīng)生成D-(N-叔丁氧羰基）聯(lián)苯氨酸甲酯（J.Med.Chem. 1995, 38, 1689-1700.)， 具體內(nèi)容如下式所示：
[0010]
[0011] 該方法采用昂貴的非天然的D-酪氨酸作為原材料，成本高，同時，使用的物料三 氟甲磺酸酐不僅價格高昂，而且活性極強，為強腐蝕性的易燃化合物，生產(chǎn)操作要求極高； 使用的苯硼酸為有毒有害試劑，對環(huán)境污染大。
[0012] (2)以聯(lián)苯甲醛和N-?；拾彼釣樵希ㄟ^Erlenmeyer-Plochl環(huán)合，水解和氫 化得到非手性的N-?；?lián)苯丙氨酸（W02011035569,CN200810200404)，再通過手性胺進行 拆分得到手性N-?；?lián)苯氨酸（W02010081410)，具體內(nèi)容如下所示：
[0013]
[0014] 該方法雖然原輔料簡單易得、成本低廉，但是使用傳統(tǒng)的拆分方法來合成手性聯(lián) 苯氨基酸，收率低，路線長，成本高，競爭力弱。
[0015] (3)以聯(lián)苯甲醛和乙內(nèi)酰脲為起始原料，經(jīng)過Schiff堿反應(yīng)、催化加氫、生物酶拆 分，得到手性聯(lián)苯丙氨酸（CN200780002319.6)，具體內(nèi)容如下所示：
[0016]
[0017] 該工藝雖然得到產(chǎn)物的光學(xué)純度在99. 5%以上，但是生物酶法拆分技術(shù)對反應(yīng)條 件要求高，需要嚴格控制反應(yīng)pH值，且底物濃度低，大生產(chǎn)難。而且生物活性酶Alkalase 價格昂貴，成本高。
[0018] 此外，專利W02014032627中報道了以溴代聯(lián)苯為原料，先經(jīng)過格氏反應(yīng)，再和手 性的環(huán)氧丙烷反應(yīng)、然后氨化、氨基保護化得到目標(biāo)產(chǎn)物（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯 丙醇，具體內(nèi)容如下式所示：
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[0020] 該方法路線短，原輔料價格相對低廉，但是在氨化步驟中使用大量的有毒有害試 劑三苯基膦，環(huán)境污染大。同時，格氏試劑活性強，反應(yīng)操作要求高，大生產(chǎn)難。
[0021] 由此看出，現(xiàn)有的制備方案并不能很好地解決目標(biāo)化合物的合成。由于，受到原材 料、成本、設(shè)備和環(huán)保等諸多方面的限制，不易工業(yè)化。分析現(xiàn)有工藝路線的優(yōu)缺點，運用現(xiàn) 代不對稱催化技術(shù)，設(shè)計和開發(fā)出簡易、經(jīng)濟環(huán)保以及便于工業(yè)化的新合成路線，對于該目 標(biāo)化合物的經(jīng)濟技術(shù)發(fā)展具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，分析相關(guān)文獻報道的產(chǎn)業(yè)化可行性 及經(jīng)濟效益，選擇以下工藝路線進行產(chǎn)業(yè)化研究，其路線包括以下步驟：采用聯(lián)苯甲醛和 N-?；拾彼釣樵牧?，經(jīng)過Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)、水解或醇解、不對稱氫化得到 (R)-N-酰基聯(lián)苯丙氨酸或酯；(R)-N-酰基聯(lián)苯丙氨酸或酯經(jīng)過酸水解、還原、氨基保護或 者先還原、再酸水解、氨基保護或者直接還原得到目標(biāo)產(chǎn)物（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián) 苯丙醇。該工藝路線具有原料易得、工藝簡潔、生產(chǎn)安全穩(wěn)定可靠、收率高、光學(xué)純度高、成 本低的特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023] 本發(fā)明具體采用如下技術(shù)方案：
[0024] -種如式（I)所示的（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備方法，所述制 備方法按如下步驟進行：
[0025]
[0026] (l)Erlenmeyer-Plochl環(huán)合：在氮氣保護下，式（II)所示的聯(lián)苯甲醛與式（III) 所示的N-?；拾彼?，在醋酐和堿的存在下發(fā)生Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)合成式（IV) 所示的惡唑酮化合物；
[0027] 所述的堿優(yōu)選為醋酸鈉或醋酸鉀；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為85~100°C ;所述聯(lián)苯 甲醛與N-酰基甘氨酸、醋酐、堿的投料物質(zhì)的量之比優(yōu)選為1 :0. 7~1. 5 :1~5 :0. 8~ 1. 5；
[0028]
[0029] 其中，R1為甲基、苯基或叔丁氧基；
[0030] (2)水解或醇解：步驟（1)所得的式（IV)所示的惡唑酮化合物，經(jīng)由水解或者醇 解得到式（V)所示的N-酰基聯(lián)苯丙烯氨酸或酯；
[0031] 所述的水解試劑優(yōu)選為0. lwt%~10wt%氫氧化鈉水溶液或0. lwt%~10wt% 氫氧化鉀水溶液；所述的醇解試劑優(yōu)選為0.lwt%~10wt%甲醇鈉甲醇溶液或0.lwt%~ 10wt%乙醇鈉乙醇溶液；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為40~KKTC;所述的水解試劑或者醇解試 劑的體積用量以底物式（IV)所示惡唑酮化合物的質(zhì)量計優(yōu)選為3~5mL/g;
[0032]
[0033] 其中，R1為甲基、苯基、叔丁氧基；R2為氫、甲基或乙基；
[0034] (3)不對稱氫化：步驟（2)所得的式（V)所示的N-酰基聯(lián)苯丙烯氨酸或酯在銠 金屬-雙膦配體催化劑催化下，在有機溶劑中發(fā)生不對稱氫化反應(yīng)，得到式（VI)所示的 (R)-N-酰基聯(lián)苯丙氨酸或酯；
[0035] 作為優(yōu)選方案，所述的反應(yīng)溫度為30~100°C;反應(yīng)體系中氫氣壓力為0. 5~ 3.OMPa;所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃；所述的反應(yīng)溶 劑的體積用量以底物式（V)的質(zhì)量計為4~6mL/g;所述的銠金屬-雙膦配體催化劑 為（R)-[RhcodTCFP]BF4、[Rhcod(R)-DuanPhos]BF4、[Rhcod(R)-TangPhos]BF4、 [Rhcod(R)_DuPhos]BF4、[Rhcod(R)_PhanePhos]BF4、[(R)-BinapRuClbenzene]Cl、 [(R)-PPhosRuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl_PPhosRuCl(p_cymene)]Cl;所述的銘金屬-雙 膦配體催化劑與底物式（V)所示N-?；?lián)苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物質(zhì)的量之比為 1 :10, 000 ~120, 000 ;
[0036]
[0037] 其中，R1為甲基、苯基或叔丁氧基；R2為氫、甲基或乙基；
[0038] 步驟（3)所得式（VI)所示的（R)-N-?；?lián)苯丙氨酸或酯，經(jīng)水解、還原、氨基保 護，得到所述式（I)所示的（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇。
[0039] 進一步，本發(fā)明所述的合成方法按如下步驟進行：
[0040] 步驟⑴~（3)與上述相同；
[0041] (4-a)水解：步驟（3)所得的式（VI)所示的（R)-N-?；?lián)苯丙氨酸或酯在強酸 水溶液存在下回流水解，合成（R)-聯(lián)苯丙氨酸（式VII);
[0042] 所述的強酸水溶液為5wt%~30wt%的鹽酸水溶液或10wt%~40wt%的硫酸水 溶液；所述的強酸水溶液的體積用量以底物式（VI)的質(zhì)量計為4~6mL/g;
[0043]
[0044] (5-a)還原：步驟（4-a)所得的式（VII)所示的（R)_聯(lián)苯丙氨酸在硼氫化鈉/ 金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系作用下進行羧基還原反應(yīng)合成式（VIII)所示的 (2R)-氨基聯(lián)苯丙醇；
[0045] 所述的金屬鹽體系為堿土金屬氯化物、鑭系金屬氯化物或過渡金屬氯化物；所述 羰基還原反應(yīng)所用的有機溶劑為四氫呋喃或甲醇；所述羰基還原反應(yīng)在回流溫度條件下進 行；所述的硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系中硼氫化鈉或者硼氫化鉀與 金屬鹽的投料物質(zhì)的量比為1 :〇. 1~1，優(yōu)選1 :〇. 5 ;所述羰基還原反應(yīng)底物式（VII)與硼 氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為1 :1~5 ;所述的有 機溶劑的體積用量以底物式（VII)的質(zhì)量計為8~12mL/g;
[0046]
[0047] (6)氨基保護：步驟（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)_氨基聯(lián)苯丙醇在堿性條 件下，在有機溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，合成最終產(chǎn)物式（I)所示的（R)-3_(N-叔丁氧 幾基氣基）聯(lián)苯丙醇；
[0048] 所述堿性條件所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或4-二甲氨 基吡啶；所述的有機溶劑為水、二氯甲烷或四氫呋喃；所述步驟（6)的反應(yīng)溫度為0~30°C; 所述式（VIII)所示的（2R)_氨基聯(lián)苯丙醇作為反應(yīng)底物與堿、二碳酸二叔丁酯的投料物質(zhì) 的量之比為1 :1~5 :1