一種阿普斯特的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于銀肩病關(guān)節(jié)炎藥物制備領(lǐng)域，特別涉及一種阿普斯特的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 銀肩病關(guān)節(jié)炎（PsA)是一種與銀肩病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，有銀肩病皮疹并伴有關(guān) 節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙。部分患者可有骶髂關(guān)節(jié)炎和（或）脊 柱炎，病程迀延，易復(fù)發(fā)。晚期可有關(guān)節(jié)強直。約75%的患者皮疹出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎之前，同時 出現(xiàn)者約15%，皮疹出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎后的患者約10%。該病可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為 30~50歲，無性別差異，但脊柱受累以男性較多。PsA是一種關(guān)節(jié)炎的形式影響有銀肩病 的有些人。大多數(shù)人首次發(fā)生銀肩病而后被診斷有PsA。關(guān)節(jié)痛，僵硬和腫脹是銀肩病關(guān) 節(jié)炎的主要體征和癥狀。當(dāng)前被批準(zhǔn)治療銀肩病關(guān)節(jié)炎治療包括皮質(zhì)類固醇，腫瘤壞死因 子（TNF)阻斷劑和一種白介素-12/白介素-23抑制劑。目前治療銀肩病性關(guān)節(jié)炎市場上 的藥物主要是抗TNF(腫瘤壞死因子）類藥物，例如艾博維生產(chǎn)的Humira，該藥副作用較大， 因此，研究開發(fā)新型治療銀肩病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病藥物具有重要意義。
[0003] 阿普斯特（Apremilast)化學(xué)名為：（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 磺酰基）乙基]-4-乙酰胺基異二氫吲哚-1，3-二酮，其結(jié)構(gòu)式如下，由美國Celgene生物 技術(shù)公司研究開發(fā)的治療銀肩病性關(guān)節(jié)炎藥物，該藥已于2014年3月21日獲得美國FDA 的批準(zhǔn)，在美國上市。臨床用于治療銀肩病性關(guān)節(jié)炎口服藥物，該藥是一種磷酸二酯酶抑 制劑，能夠減輕關(guān)節(jié)腫脹并改善關(guān)節(jié)部位的生理機(jī)能。上市制劑為阿普斯特片，規(guī)格l〇mg、 20mg和30mg。臨床適用癥為適用于為治療有活動性銀肩病關(guān)節(jié)炎的成年患者。其對風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的治療也處于III期臨床研究之中，將進(jìn)一步拓寬市場。臨床研究表明，阿普斯特 療效確切，副作用小。阿普斯特作為治療銀肩病性關(guān)節(jié)炎具有很大的市場空間。目前合成 阿普斯特的文獻(xiàn)比較少，專利相對來說較多，所以對其合成及其中間體的合成有著一定的 深遠(yuǎn)意義。
[0004]
[0005] 阿普斯特（Apremilast)
[0006] 有關(guān)阿普斯特的合成工藝研究，美國專利US2005267196、US2006183787和 US2006186788等公開了阿普斯特及其類似物的制備方法。該線是以3-硝基鄰苯二甲酸和 1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺?；┮野窞槠鹗荚?，首先3-硝基鄰苯二甲酸經(jīng) 還原，再經(jīng)氨基乙?；汪然撍玫?-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐，而1-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺經(jīng)L-乙?；涟彼釣椴鸱謩?，經(jīng)拆分得到手性的胺，最后 將手性胺與3-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)得阿普斯特，該合成路線如下所示：
[0007]
[0008] 而后，2009年Man等報道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，在正 丁基鋰的作用下與二甲基砜反應(yīng)，并經(jīng)還原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺 ?；┮野罚俳?jīng)L-乙?；涟彼岵鸱值玫絊-構(gòu)型手性胺，最后與3-乙酰氨基鄰苯二 甲酸酐反應(yīng)得阿普斯特（Man,H. ;Schafer,P. ;Wong,L.M. ;Patterson,R.T. ;Corral，L. G. ；Raymon,H. ；Blease,K. ；Leisten,J. ；Shirley,M.A. ；Tang,Y.；Discoveryof(S)-N- {2-[1-(3-ethoxy-4-metoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1, 3-diox〇-2, 3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}acetamide(apremilast),apotentandorallyactive phosphodiesterase4andtumornecrosisFactor-inhibitor,JournalofMedicinal Chemistry, 2009, 52 (6) : 1522-1524)，其合成路線如下所示：
[0009]
[0010] 上述合成方法均采用拆分方法對中間體胺進(jìn)行拆分，得到S-l-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲磺?；┮野分匾虚g體，拆分收率低，操作繁瑣。因此近年來，隨著不 對稱合成技術(shù)的發(fā)展，采用不對稱合成的方法合成阿普斯特已成為研究熱點。
[0011] 2013年美國專利US20130217918公布了S-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 磺?；┮野返闹苽浞椒?，此路線是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)Witting反 應(yīng)得到烯烴，而后對烯烴進(jìn)行不對稱環(huán)氧化得到手性環(huán)氧化合物，二甲砜對環(huán)氧化合物進(jìn) 行手性開環(huán)，得到手性醇，最后催化氫化脫芐基得到中間體S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲磺?；┮野?。但該路線步驟較長是其主要缺點，其合成路線如下所示：
[0012]
[0013] 另外，中國專利CN103864670 和CN104447445、美國專利US2013217918、 US2014081032等也采用手性輔基手性甲基芐胺等做輔助基團(tuán)，制備了S-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺。
[0014] 2015年Ruchelman等報道了以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）苯 乙酮（IV)為原料，經(jīng)不對稱氫化得到s-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙 胺，進(jìn)而與3-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)合成了阿普斯特（Ruchelman,A.L. ;Connolly,T. J.Enantioselectivesynthesisoftheapremilastaminosulfoneusingcatalytic asymmetrichydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry, 2015, 26 (10-11) : 553-559. 成路線如下所示：

[0017] 2015年，徐亮等報道了DI0P-RuCl2-Me-BIMAH等為手性催化劑對酮進(jìn)行不對稱氫 化，還原得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇，該步反應(yīng)收率達(dá) 99%，光學(xué)純度達(dá)98%，進(jìn)而與甲烷磺酰氯反應(yīng)，以疊氮化鈉取代、還原得到S-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺?；┮野罚ㄐ炝?，蒙發(fā)明，陳汝婷，楊蔚，穆罕默德馬 卡.一種阿普斯特手性中間體的制備.CN104761474, 20150708.)，其合成路線如下所示：
[0019] 上述合成方法所使用的催化劑價格昂貴，需嚴(yán)格無水無氧操作，氫化反應(yīng)需要氫 化裝置，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開發(fā)新型阿普斯特合成方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種阿普斯特的制備方法，該方法縮短了反應(yīng) 時間，降低了三廢處理，起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0021] 本發(fā)明的一種阿普斯特的制備方法，包括：
[0022] (1)將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛溶解于甲酸中，加入甲酸鈉和鹽酸羥胺，在80~ 85°C攪拌1~16h，然后加入飽和食鹽水，攪拌，過濾，洗滌，得到3-羥基-4甲氧基苯甲腈；
[0023] (2)將步驟（1)中3-羥基-4-甲氧基苯甲腈溶解于DMF中，然后加入堿，最后加入 溴乙烷，60~110°C攪拌反應(yīng)6~12h，萃取，將有機(jī)相干燥，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲 臆；
[0024] (3)將二甲基砜和四氫呋喃混合，在0~10°C下加入正丁基鋰正己烷溶液，攪拌反 應(yīng)1~3h，然后加入步驟（2)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的四氫呋喃溶液，升溫至室溫， 攪拌2~6h，加入鹽酸淬滅反應(yīng)，攪拌，旋干溶劑，抽濾得到白色固體1- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-2-(甲磺?；┮彝?；
[0025] (4)將四氫呋喃加入到手性催化劑和硼酸三甲酯中，于至0~10°C加入還原劑， 攪拌1~2小時，于0~25°C加入步驟（3)中1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰 基）乙酮的四氫呋喃溶液，攪拌反應(yīng)2~8h，淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，萃取，干燥，旋干溶劑，得 到白色固體S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠苯甲醇；其中，手性催化劑為 S-(_)-a，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，還原劑為硼烷的二甲硫醚溶液；
[0026] (5)將三苯基磷、步驟（4)中的S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺?；┘谆鵠 苯甲醇、3-乙酰氨基鄰苯二甲酰亞胺依次加入無水四氫呋喃中，室溫攪拌至固體全溶，冰水 浴攪拌下逐滴加入縮合劑，攪拌反應(yīng)1~l〇h，旋干溶劑，萃取，洗滌，去溶劑，得到淡黃色固 體阿普斯特。
[0027] 所述步驟⑴中甲酸鈉與鹽酸羥胺的摩爾比為1~2:1。
[0028] 所述步驟（1)中3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與鹽酸羥胺的摩爾比為1:1~2。
[0029] 所述步驟⑴中加入飽和食鹽水后攪拌的時間為lOmin~2h。
[0030] 所述步驟（2)中3-羥基-4-甲氧基苯甲腈與溴乙烷的摩爾比為1:1~3。
[0031] 所述步驟⑵中堿為碳酸鉀、氫氧化鉀和氫氧化鈉，其中堿與3-羥基-4-甲氧基 苯甲腈的摩爾比為1~2:1。
[0032] 所述步驟（2)、步驟（4)和步驟（5)中萃取為加入水和乙酸乙酯萃取。
[0033] 所述步驟⑵和步驟⑷中干燥為用無水硫酸鈉干燥。
[0034] 所述步驟⑶中