一種3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體制備領(lǐng)域，特別涉及一種3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞 胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-乙酰氨基鄰苯二甲酰亞胺（1)是一種重要的有機合成及藥物合成中間體， 如該化合物是合成美國Celgene生物技術(shù)公司開發(fā)，并于2014年3月21日獲得FDA批 準(zhǔn)用于治療銀肩病性關(guān)節(jié)炎口服藥物一種磷酸二酯酶抑制劑阿普斯特（Apremilast) 中間體之一，同時也是合成染料的重要中間體（Ruchelman,A.L. ;Connolly,T. J.Enantioselectivesynthesisoftheapremilastaminosulfoneusingcatalytic asymmetrichydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry, 2015, 26 (10-11) :553-559. Szadowski,J.Physicochemicalanddyeingpropertiesofpigmentscontaining3_or 4-amniophthalimideresidue.DyesandPigments，1981，2(3):249-258.)〇
[0004] 有關(guān)3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的合成，文獻報道的合成路線主要是以3-硝 基鄰苯二甲酰亞胺為原料，經(jīng)Pd/C還原得到3-氨基鄰苯二甲酸亞胺，最后乙?；?到 3_ 乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺（Bogert，Μ·T. ;Jouard，F(xiàn).L. · 3_Amin〇-〇-Phthalic acidandcertainofitsderivatives.JournaloftheAmericanChemical Society，1909, 31，483-490 ;Watanabe，T. ;Hamaguchi，F(xiàn). ;0hki，S. ·Reductionofcyclic imides.III.Reductionof3-and4-substitutedphthalimideswithsodiumborohydri de，Chemical&PharmaceuticalBulletin，1978, 26 (2) : 530-538)D 但該合成路線中 3_ 硝基 鄰苯二甲酰亞胺也需由鄰苯二甲酰亞胺進行硝化反應(yīng)制備，步驟長，生產(chǎn)成本高^合成路線 如下所示：
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[0006] 2014 年Kumar等以釀菁鈷（CoPc,cobalt(II)phthalocyanine)為催化劑，聚 甲基氫硅氧烷（PMH，polymethylhydrosiloxanes)為還原劑，以乙酸為溶劑在100°C下 反應(yīng)得到3_乙酰氨基鄰苯二甲酰亞胺（1\〇，產(chǎn)率為64%(1(111]^1'，'\^81^1;1(111]^1'，]\1; Sharma,S. ；Kumar,N. .Highlyselectivedirectreductiveamidationofnitroarenes withcarboxylicacidsusingcobalt(II)phthalocyanine/PMHS.RSCAdvanc es，2014, 4(23)，11826-11830.)。該合成路線所需催化劑不易制備，反應(yīng)條件比較苛刻，不利 于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下所示：
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[0008] 綜上所述，上述方法存在反應(yīng)路線長、收率低和生產(chǎn)成本高等缺點，在大規(guī)模生產(chǎn) 中成本相對較高。因此發(fā)展簡便有效的合成工藝具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的制備方 法，該方法縮短了反應(yīng)時間，降低了三廢處理，起始原料易得，收率高，成本低，反應(yīng)操作簡 單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的一種3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，包括：
[0011] (1)將3-硝基鄰苯二甲酸溶于氫氧化鈉水溶液中，然后加入還原劑和催化劑，加 熱至70~80°C，攪拌反應(yīng)1~20小時，重結(jié)晶，得到3-氨基鄰苯二甲酸；
[0012] (2)將步驟⑴中的3-氨基鄰苯二甲酸與乙酸酐攪拌回流反應(yīng)1~10小時，得到 3_乙酰胺基鄰苯二甲酸酐；
[0013] (3)將步驟（2)中的3-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐溶于有機溶劑中，加入氨基給予體， 攪拌回流1~10小時，得到3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺；其中，回流溫度為室溫~有機溶 劑的回流溫度。
[0014] 所述步驟⑴中還原劑為水合肼，優(yōu)選市售的85%和50%水合肼，其中3-硝基鄰 苯二甲酸與水合肼的摩爾比為1:1~4。
[0015] 所述步驟⑴中催化劑為5%鈀碳混合物、10%鈀碳混合物、三氯化鐵和三氯化 鐵-活性炭中的至少一種。
[0016] 所述步驟⑴中重結(jié)晶為乙醇重結(jié)晶。
[0017] 所述步驟⑵中3-氨基鄰苯二甲酸與乙酸酐的比例為1克：2~20毫升。
[0018] 所述步驟（3)中有機溶劑為N，N_二甲基甲酰胺，甲苯，二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、 1，2_二氯乙烷或四氫呋喃。
[0019] 所述步驟（3)中氨基給予體為尿素，其中3-乙酰胺基鄰苯二甲酸酐和氨基給予體 的摩爾比為1:1~3。
[0020]所述3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的結(jié)構(gòu)式 熔點為238-240°C，性狀 為黃白色固體。
[0021] 3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0022]4NMR(400MHz，DMS0-d6) :δ2. 19 (s，3H)，7. 50 (d，J=7. 3Hz，1H)，7. 76 (t，J= 7. 8Hz，1H)，8. 46 (d，J= 8. 4Hz，1H)，9. 68 (s，1H)，11. 42 (s，1H)·
[0023] 3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)如下：
[0024] 13CNMR(101MHz,DMS〇-d6) :δ24. 77, 118. 11, 118. 29, 125. 64, 133. 27, 136. 10, 136. 90, 169. 14, 169. 64, 170. 68。
[0025] 本發(fā)明的方法以3-硝基鄰苯二甲酸為起始原料，經(jīng)水合肼還原制得3-氨基鄰苯 二甲酸，而后經(jīng)乙酸酐環(huán)合制得3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，最后與尿素反應(yīng)制得3-乙酰胺 基鄰苯二甲酰亞胺，三步反應(yīng)總收率可達53%。本發(fā)明方法縮短了反應(yīng)時間，降低了三廢處 理，起始原料易得，收率高，成本低，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0026] 有益效果
[0027] (1)本發(fā)明的制備方法在制備3-乙酰氨基鄰苯二甲酰亞胺的過程中，以3-硝基鄰 苯二甲酸為反應(yīng)起始原料，經(jīng)還原、脫水和成酸酐、最后氨化等一系列反應(yīng)得到3-乙酰胺 基鄰苯二甲酰亞胺，縮短了反應(yīng)時間，降低了三廢處理，同樣收率較高；
[0028] (2)本發(fā)明的制備方法起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工 業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發(fā)明的合成方法的流程圖；
[0030] 圖2為實施例3中3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的核磁共振氫譜；
[0031] 圖3為實施例3中3-乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺的核磁共振碳譜。
【具體實施方式】
[0032] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
[0033] 實施例1
[0034]在1000mL的三口燒瓶中加入3-硝基鄰苯二甲酸40. 8g(0. 19mol)和3Μ的氫氧 化鈉溶液250mL，加熱攪拌至70°C反應(yīng)液變澄清；加入3. 2g(12mm〇l)的帶六個結(jié)晶水的 三氯化鐵和活性炭4.Og，攪拌15min;最后逐滴加入85 %水合肼26mL(0. 53mol)，30min加完，通過TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)6h，得到3-氨基鄰苯二甲酸。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液加 入4N鹽酸調(diào)pH= 3,析出大量固體。室溫攪拌lOmin，抽濾，固體用水洗，乙醇重結(jié)晶得 黃白色固體 28.lg，產(chǎn)率為 80.1%。mp:172-174°C。IR(KBr) :3430,1715,1634,1527