一種新型的六氫呋喃并[2,3-b]呋喃煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型的六氫呋喃并[2, 3-b]呋喃煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的合成方法，屬于 農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的發(fā)現(xiàn)，對(duì)農(nóng)藥化學(xué)的發(fā)展具有重要作用，它的使用起源于17世 紀(jì)，那時(shí)人類(lèi)就開(kāi)始使用煙草浸取液作為殺蟲(chóng)劑，1828年，研究人員確定該浸取液有效成分 為煙堿，1904年成功合成煙堿。
[0003] 1993年，為將吡蟲(chóng)啉等源自對(duì)天然堿結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的殺蟲(chóng)劑區(qū)別以前的煙堿類(lèi)殺 蟲(chóng)劑，提出了"新煙堿類(lèi)"概念。新煙堿類(lèi)和煙堿類(lèi)主要區(qū)別在于兩者的選擇性差異大，前 者殺蟲(chóng)活性高、對(duì)哺乳動(dòng)物低毒，后者殺蟲(chóng)活性有限、對(duì)哺乳動(dòng)物毒性高。新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑 的作用機(jī)制主要是通過(guò)選擇性控制昆蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)煙堿型乙酰膽堿酯酶受體，阻斷昆蟲(chóng)中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的正常傳導(dǎo)，從而使害蟲(chóng)出現(xiàn)麻痹從而死亡。
[0004] 自從1978年Soloway報(bào)道了具有殺蟲(chóng)活性的硝基亞甲基雜環(huán)化合物以來(lái)，研究者 們通過(guò)該類(lèi)化合物官能團(tuán)的變換，于20世紀(jì)80年代中期由德國(guó)拜耳公司成功開(kāi)發(fā)出第一 個(gè)煙堿類(lèi)農(nóng)藥一一吡蟲(chóng)啉，其新穎的作用方式、選擇性強(qiáng)、高效、廣譜和對(duì)環(huán)境相容性好等 特點(diǎn)，立即引起了人們的注意，直到日本三井公司開(kāi)發(fā)的第三代新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑呋蟲(chóng)胺，其 結(jié)構(gòu)為：
[0005]
[0006] 呋蟲(chóng)胺相對(duì)其他農(nóng)藥，對(duì)哺乳動(dòng)物安全，無(wú)致畸性致癌性和致突變性，對(duì)水生動(dòng) 物、鳥(niǎo)類(lèi)和蜜蜂安全，對(duì)半翅目、鱗翅目、雙翅目、甲蟲(chóng)目和總翅目的害蟲(chóng)高效，其殺蟲(chóng)譜廣 泛。并且它其中含有特征結(jié)構(gòu)呋喃環(huán)。
[0007] 然而對(duì)抗艾滋病藥物地瑞那韋的了解，引發(fā)了新的想法。地瑞那韋（Darunavir) 是一種非肽類(lèi)HIV蛋白酶抑制劑，在抗艾滋病化學(xué)治療中，HIV-1蛋白酶抑制劑發(fā)揮著重要 的作用，2006年FDA批準(zhǔn)地瑞那韋與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療HIV感染的成年 患者。另外，國(guó)外的研究者ArunK.Ghosh等研究發(fā)現(xiàn)與（3S)單四氫呋喃部分相比，使用 (3R，3aS，6aR)雙四氫呋喃環(huán)的抑制劑酶抑制效力增強(qiáng)了近90倍，抗病毒效力增強(qiáng)了近15 倍，表現(xiàn)出強(qiáng)大的酶抑制及抗病毒能力。
[0008] 因此，結(jié)合呋蟲(chóng)胺的結(jié)構(gòu)以及地瑞那韋中（3R，3aS，6aR)雙四氫呋喃環(huán)的活性，設(shè) 計(jì)了一種新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑式V的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種新型煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的路線設(shè)計(jì)及合成方法，本發(fā)明的技 術(shù)構(gòu)思就是將藥物地瑞那韋中有較高活性的雙呋喃環(huán)引入煙堿類(lèi)農(nóng)藥中。
[0010] 本發(fā)明設(shè)計(jì)的化合物可由下式表示：
[0014] 其中，W選自-N、-S，X選自-C、-N，Y選自-NOp-CN，!^選自-H、-CH3、-C2H5，I^& 自-H、-CH3、-C2H5〇
[0015] 所述的式V有如下化合物：
[0017] 其中，手性碳原子可以有一下選擇：
[0018]
[0020] 化合物V的制備方法為：以六氫呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-羥基為原料，通過(guò)酯化或 ?；磻?yīng)制得容易離去的磺酸酯基團(tuán)，隨后通過(guò)親核取代得到疊氮化合物，催化還原疊氮 化合物得到六氫呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-胺，胺再與甲硫基類(lèi)化合物經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)得到化 合物V。反應(yīng)步驟如下：
[0024] 上述步驟中，W選自-N、-S，X選自-C、-N，Y選自-NOp-CN，!^選自-H、-CH3、-C2H5， R2選自-H、-CH3、-C2H5，R選自對(duì)甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酸基、對(duì)硝基苯磺?；?、對(duì) 硝基苯甲酸基中的一種。
[0025] 上述反應(yīng)步驟中，原料六氫呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-羥基有3個(gè)手性碳原子，因此 用不同構(gòu)型的原料分別可以得到不同構(gòu)型的化合物V，即以（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2， 3-b]呋喃-3-醇為原料，生成V-1 ;以（3S，3aR，6aS)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇為原 料，生成V-2 ;以（3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-醇為原料，生成V-3 ;以（3R， 3aR，6aS)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇為原料，生成V-4 ;以混旋的六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-醇為原料，生成V-5。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 通過(guò)以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明不限于所給出的例子。
[0027] 實(shí)施例1 :底物I的制備
[0028] 向100mL三口瓶中加入（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（2.0g， 15. 4mmol)，吡啶（10mL)，三乙胺（2. 2g，21. 3mmol)，冰浴冷至0°C，將10mL吡啶和對(duì)甲基苯 磺酰氯（3.lg，16. 2mmol)混合后滴加入三口瓶中，滴加過(guò)程中保持溫度為0-20°C，加完后， TLC檢測(cè)直至原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液分別依次用稀鹽酸（3X20mL)、飽和碳 酸鈉（20mL)、飽和食鹽水（20mL)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干，得白色固 體4. 3g，柱層析，得精制產(chǎn)物3. 96g，收率90 %。
[0029] 4NMR(400MHz，CDC13)δ7. 78 (d，J= 8. 3Hz，2H)，7. 36 (d，J= 8. 2Hz，2H)，5. 63 (d， J= 5. 1Hz，1H)，4. 92(dt，J= 8. 1，6. 7Hz，1H)，3. 93(td，J= 8. 5,2. 8Hz，1H)，3. 90-3. 82(m， 2H)，3. 70(dd，J= 9. 8,6. 9Hz，1H)，2. 93(dddd，J= 10. 5,8. 0,5. 1，2. 6Hz，1H)，2. 45(s，3H)， 2. 22-2. 15(m，1H)，1. 85(dtd，J= 13. 3,9. 9,8. 3Hz，1H).
[0030] 實(shí)施例2 :底物I的制備
[0031] 向lOOmL三口瓶中加入（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（2.0g， 15. 4mmol)，吡啶（10mL)，三乙胺（2. 2g，21. 3mmol)，冰浴冷至0°C，將10mL吡啶和對(duì)硝基苯 甲酸（2. 7g，16. 2mmol)混合后滴加入三口瓶中，滴加過(guò)程中保持溫度為0-20°C，加完后， TLC檢測(cè)直至原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液分別依次用稀鹽酸（3X20mL)、飽和碳 酸鈉（20mL)、飽和食鹽水（20mL)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干，得白色固 體4.lg，柱層析，得精制產(chǎn)物3. 96g，收率92 %。
[0032] 4NMR(400MHz，CDC13)δ8·26-8·21(πι，2Η)，8· 19-8. 14(m，2H)，5.90(d，J= 4.9Hz， 1H)，4· 90 (dt，J= 12. 5, 6. 2Hz，1H)，4· 16-4. 06 (m，2H)，3· 95-3. 83 (m，2H)，3· 03-2. 96 (m， 1H)，2. 31-2. 19 (m，1H)，1. 96-1. 88 (m，1H)·
[0033] 實(shí)施例3 :底物I的制備
[0034] 向lOOmL三口瓶中加入（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（2g， 15. 4mmol)，二氯甲烷（10mL)，DMAP(2. 6g，21. 3mmol)，冰浴冷至 0°C，將 10mL二氯甲烷和三 氟甲磺酸酐（4. 56g，16. 2mmol)混合后滴加入三口瓶中，滴加過(guò)程中保持溫度為0-20°C，隨 著三氟甲磺酸酐的加入慢慢出現(xiàn)白色固體，加完后，TLC檢測(cè)直至原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束 后，抽濾，濾液分別依次用稀鹽酸（3X20mL)、飽和碳酸鈉（20mL)、飽和食鹽水（20mL)洗滌， 有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干，得淡黃色油狀液體3. 2g，收率85 %，產(chǎn)物不用進(jìn) 一步純化，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0035] 實(shí)施例4 :底物I的制備
[0036] 向100mL三口瓶中加入（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（2g， 15. 4mmol)，吡啶（10mL)，DMAP(2. 6g，21. 3mmol)，冰浴冷至0°C，將10mL吡啶和甲基磺酰氯 (1.9g，16.2mmo1)混合后滴加入三口瓶中，滴加過(guò)程中保持溫度為0-20°C，加完后，TLC檢 測(cè)直至原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液分別依次用稀鹽酸（3X20mL)、飽和碳酸鈉 (20mL)、飽和食鹽水（20mL)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干，得淡黃色油狀 液體2. 8g，收率88%，產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0037] 實(shí)例5 :化合物II的制備
[0038] 向100mL三口瓶中加入15mLDMF，疊氮鈉（0· 79g，12. 2mmol)，冰浴冷至5°C，將 15mLDMF和底物（I) (3. 2g，12. 2mmol)混合滴加入三口瓶中，滴加過(guò)程保持溫度為5-25°C， lOmin加畢，TLC檢測(cè)直至化合物（II)反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后加入90mL水，乙酸乙酯萃取 (5X50mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干，得1. 8g粗產(chǎn)品，柱層析，得精致 產(chǎn)物1. 47g，產(chǎn)率77%。
[0039]4NMR(400MHz，CDC13)δ5. 84 (d，J= 4. 9Hz，1H)，4. 09-3. 82 (m，5H)，2. 97-2. 85 (m， 1H)，2. 34-2. 17(m，1H)，1. 76(ddt，J= 13. 3,6. 5,4. 2Hz，1H).
[0040] 實(shí)例6 :化合物II的制備
[0041] 向lOOmL三口瓶中加入15mLDMSO,疊氮鈉（0· 79g，12. 2mmol)，冰浴冷至5°C，將 15mLDMS0和底物（I) (3. 2g，12. 2mmol)混合滴加入三口瓶中，滴加過(guò)程保持溫度為5-25°C， lOmin加畢，TLC檢測(cè)直至化合物（II)反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后加入90mL水，乙酸乙酯萃取 (5X50mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干，得1. 88g粗產(chǎn)品，柱層析，得精致 產(chǎn)物1. 40g，產(chǎn)率74%。
[0042]4NMR(400MHz，CDC13)δ5. 84 (d，J= 4. 9Hz，1H)，4. 09-3. 82 (m，5H)，2. 97-2. 85 (m， 1H)，2. 34-2. 17(m，1H)，1. 76(ddt，J= 13. 3,6. 5,4. 2Hz，1H).
[0043] 實(shí)例7 :化合物III的制備
[0044] 在氫氣氛圍下，向lOOmL三口瓶中加入50mL乙醇，1. 4g的化合物（II)，0. 15g的 Pd/C，加壓0. 2MPa，室溫下反應(yīng)，50mL乙醇，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液濃縮，得1. 25g產(chǎn)物，產(chǎn) 率 83%。
[0045] 4MMR(400MHz，CDC13)δ5. 74(d，J= 5. 0Hz，1H)，3· 91 (dd，J= 9. 4,4. 3Hz， 1H)，3. 81-3. 73 (m，2H)，3. 55 (d，J= 9. 4Hz，1H)，3. 31-3. 24 (m，1H)，2. 54-2. 45 (m，1H)， 2. 05 (ddt，J= 17. 4,13. 0,8. 6Hz，1H)，1. 79-1. 61 (m，4H) ·
[0046] 實(shí)例8 :化合物IV的制備
[0047] 向lOOmL單口瓶中加入lOmL乙醇，化合物（IV) (1. 47g，11. 4mmol)，N-氰亞氨 基-3,5-二硫代碳酸二甲酯（1.678，11.4111111 〇1)，加完后回流，11(：檢測(cè)直至化合物（1￥)反 應(yīng)完全。反應(yīng)完后直接濃縮，得淡黃色固體3.lg，粗產(chǎn)物柱層析（EA:DCM=1 : 1)得精