CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸的駿基和4-氨基了醇的居基經(jīng)醋鍵結(jié)合形成 的醋類化合物。該Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋可W通 過Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸具有的亞己帰基相互之間形成環(huán) 了焼環(huán)。Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸含有亞己帰基，具有經(jīng)光 (紫外線）照射發(fā)生光二聚反應(yīng)或光聚合反應(yīng)的性質(zhì)。因此，經(jīng)光照射后，由兩個亞己帰基 形成環(huán)了焼環(huán)。此外，構(gòu)成Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋 的Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸可W是具有取代基的取代Ar-CH =CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸。
[0067] 上述通式（1)中的Ar表示可具有取代基的蔡基。當(dāng)通式（1)中的Ar為不具有取 代基的蔡基時，形成Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸醋；當(dāng)通式（1) 中的Ar為具有取代基的蔡基時，形成取代Ar-CH=CH-C00H(A;r表示可具有取代基的1-蔡 基）酸醋。作為送些取代基的例子，例如Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡 基）酸苯環(huán)上的任意一個或兩個氨原子是碳原子數(shù)為1-8的直鏈或支鏈的低級烷基（例 女口，甲基、己基、丙基、異丙基、了基、叔了基等）；碳原子數(shù)為1-8的直鏈或支鏈的低級烷氧 基（例如，甲氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基等）；任選被上述烷基取代的氨基；居 基；因素等。
[0068] 光反應(yīng)性HA衍生物中，HA的駿基不需要全部與Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有 取代基的1-蔡基）酸氨基了醋進(jìn)行醜胺鍵合，一部分駿基進(jìn)行醜胺鍵合也可W。
[0069] 上述通式（1)中的m表示相對于HA的總駿基，與Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具 有取代基的1-蔡基）酸氨烷基醋進(jìn)行醜胺鍵合的駿基的比例（％)。下文中，將HA中存在 的總駿基中形成醜胺鍵的比例（m)稱為"取代度"值巧。通過相對于HA的每個雙糖構(gòu)成單 元，Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋殘基的導(dǎo)入比例（％ ) 來計(jì)算DS，例如，相對于每個雙糖構(gòu)成單元導(dǎo)入一個Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代 基的1-蔡基）酸氨基了醋殘基的光反應(yīng)性HA衍生物或者相對于每個200糖構(gòu)成單元導(dǎo)入 一個Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋殘基的光反應(yīng)性HA 衍生物，它們的DS分別為100%和1%。
[0070] 對本發(fā)明中的光反應(yīng)性HA衍生物的DS(即m)沒有特定的限制，優(yōu)選3% -50%， 更優(yōu)選5 % -30 %，進(jìn)一步優(yōu)選10 % -25 %。
[0071] 本發(fā)明中使用的交聯(lián)HA衍生物可W根據(jù)特開2002-249501號公報和 W02008/069348號小冊子等中記載的方法進(jìn)行制造。
[0072] 例如，對Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋與HA通 過醜胺鍵合的化學(xué)結(jié)合方法沒有特定的限制。例如活性醋法；酸酢法等方法。
[0073] 此外，光反應(yīng)性HA衍生物可W由Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡 基）酸和氨基了醇（例如，4-氨基了醇，下同）預(yù)先反應(yīng)制備Ar-CH=CH-C00H(Ar表示 可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋（例如，Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的 1-蔡基）酸4-氨基了醋，下同），然后制備得到的Ar-CH=CH-COOH(Ar表示可具有取代基 的1-蔡基）酸氨基了醋的氨基與HA的駿基經(jīng)醜胺鍵合進(jìn)行制備；或者，光反應(yīng)性HA衍生物 可W將氨基了醇的氨基與HA的駿基進(jìn)行醜胺鍵合，制備導(dǎo)入了氨基了醇的HA，之后，Ar-CH =CH-COOH(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸的駿基與制備得到的導(dǎo)入了氨基了醇的HA 中的、來自氨基了醇的居基經(jīng)醋鍵合進(jìn)行制備。
[0074] 交聯(lián)HA衍生物是如上所述的光反應(yīng)性HA衍生物相互之間通過在該衍生物存在的 Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基的雙鍵部分形成環(huán)了焼環(huán) 而進(jìn)行結(jié)合的化合物。
[00巧]對在該Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基的雙鍵部 分形成環(huán)了焼環(huán)的方法沒有特別的限制，例如可是，在該Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有 取代基的1-蔡基）酸了醋殘基相互之間發(fā)生光二聚或光聚合反應(yīng)的條件下，對光反應(yīng)性HA 衍生物溶液進(jìn)行光照射的方法。在送種光照射的情況下，只要是不切斷HA的糖巧鍵并且使 Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基發(fā)生光反應(yīng)的光，則對光線 種類、波長等沒有特別的限制，例如可W是波長200-400nm的紫外線。照射光的強(qiáng)度可根據(jù) 交聯(lián)HA衍生物的性狀要求進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。優(yōu)選的光照射裝置可W為紫外線燈、高壓隸燈 或金屬因化物燈等。如果必要的話，優(yōu)選用例如濾波器等從光源中去除不必要波長的光。
[0076] 交聯(lián)HA衍生物中，不需要光反應(yīng)性HA衍生物中的Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具 有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基的全部雙鍵部分通過形成環(huán)了焼環(huán)進(jìn)行結(jié)合，僅一部分雙 鍵部分形成環(huán)了焼環(huán)進(jìn)行結(jié)合即可。
[0077] 下文中，交聯(lián)HA衍生物中，光反應(yīng)性HA衍生物存在的Ar-CH=CH-C00H(Ar表 示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基中，對形成上述環(huán)了焼環(huán)結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的Ar-CH= CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基的比例（％ )稱為"交聯(lián)度"。例如， 導(dǎo)入100個Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基的光反應(yīng)性HA 衍生物中，20個Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋殘基（單體） 的二聚化，生成10個二聚體，交聯(lián)度為20%。
[0078] 對本發(fā)明中使用的交聯(lián)HA衍生物的交聯(lián)度沒有特別的限制，優(yōu)選10-30%，更優(yōu) 選 12% -25%，進(jìn)一步優(yōu)選 15% -20%。
[0079] 當(dāng)環(huán)了焼環(huán)的形成是在用上述光照射下發(fā)生交聯(lián)的情況下，進(jìn)行該交聯(lián)時優(yōu)選的 反應(yīng)溶液濃度優(yōu)選0. 5 % -3. 0 %，更優(yōu)選0. 7 % -2 %。
[0080] 交聯(lián)HA衍生物可W是不形成鹽的游離狀態(tài)，或可W形成藥學(xué)上可接受的鹽。交 聯(lián)HA衍生物藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括堿金屬（例如，鐘、鋼等）的鹽；堿±金屬（例 女口，巧、鎮(zhèn)等）的鹽；倭鹽；四甲基倭鹽；四了基倭鹽；藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺（例如，烷基 胺（例如，甲基胺、二甲基胺、S甲基胺、；己基胺等）、雜環(huán)胺（例如，化巧、甲基化巧、脈巧 等）、焼醇胺（例如，己醇胺、二己醇胺、Η己醇胺等）、二環(huán)己基胺、N，Ν' -二予基己二胺、環(huán) 戊基胺、予基胺、二予基胺、苯己基胺、Η(居基甲基）甲基胺、Ν-甲基-D-葡糖胺等）的鹽； 堿性天然氨基酸（例如，精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸等）的鹽等。作為ΗΑ鹽，更優(yōu)選堿 金屬離子鹽，特別優(yōu)選鋼離子鹽。
[0081] 2、本發(fā)明的簾聯(lián)ΗΑ衍牛物的含量
[0082] 上述交聯(lián)ΗΑ衍生物具有Η維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。因此，交聯(lián)ΗΑ衍生物在水性介質(zhì)中溶解 后的溶液呈現(xiàn)具有粘彈性的水凝膠的物理性質(zhì)，特別是與w相同濃度制備的透明質(zhì)酸鋼溶 液相比，呈現(xiàn)更高的粘彈性。
[008引本發(fā)明的藥物組合物中，交聯(lián)HA衍生物的含量優(yōu)選0. 5(w/v% )-3. 0% (w/v% )， 更優(yōu)選 0. 7 (w/v% )-2. 0% (w/v% )，進(jìn)一步優(yōu)選 1. 0% (w/v% )。
[0084] 可將本發(fā)明的藥物組合物配制成各種劑型，例如口服制劑；片劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑、糖漿劑等；非口服制劑；注射劑、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑、皮膚外用劑、滴眼劑、滴 鼻劑等。但通常優(yōu)選作為注射用液體制劑的注射劑。
[0085] 上述含量使得本發(fā)明的注射劑具有使用帶有注射針的注射器在關(guān)節(jié)內(nèi)注射給藥 的適宜的流動性，并可通過18號-25號注射針，可用作關(guān)節(jié)內(nèi)給藥注射劑（注射用組合 物）。
[0086] 3、本發(fā)明的藥物紐合物的給藥量
[0087] 本發(fā)明的藥物組合物用于人類關(guān)節(jié)內(nèi)、特別是膝關(guān)節(jié)內(nèi)給藥。例如，膝關(guān)節(jié)內(nèi)單次 給藥時，優(yōu)選給予更優(yōu)選lnd-3ml，進(jìn)一步優(yōu)選1η?-1. 8ml。本發(fā)明的藥物組合物 的給藥量可與傳統(tǒng)的多次給藥用IA-HA制劑的單次給藥量相同或幾乎相同。
[0088] 此外，在膝關(guān)節(jié)內(nèi)單次給藥時，給藥量（溶液體積）可進(jìn)一步降低，對于每位成 年患者巧0kg-70kg)，作為光反應(yīng)HA衍生物的重量，通常用量范圍為15mg-60mg，優(yōu)選為 25mg-35mg，特別優(yōu)選為30mg。
[0089] 本發(fā)明的藥物組合物與傳統(tǒng)的IA-HA制劑相同，可