二氫吡啶酮mgat2抑制劑的制作方法
【專利說明】二氨化惦鋼MGAT2抑制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2013年5月29日提交的美國臨時申請 61/828, 219W及2014年4月22日提交的美國臨時申請61/982, 574的優(yōu)先權(quán)；將送些申 請的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供新的芳基及雜芳基二氨化巧麗化合物及其類似物（其為MGAT2抑制 劑）、含有其的組合物及其使用方法，例如用于治療糖尿病、肥胖癥、血脂異常及相關(guān)病癥。
【背景技術(shù)】
[0004] 肥胖癥及糖尿病的發(fā)病率正W驚人速率增加。根據(jù)W冊，在2008年，70%的美國成 年人群超重，且其中的33%為肥胖的。與超重及肥胖人員的激增數(shù)量相比，在2008年，估計 12.3%的美國人群具有高血糖比1：1口://\￥麗.'\￥110.；[]11：/(1；[油6163處曰(313/6]1/]。肥胖癥/糖 尿病流行病并非美國所獨有。根據(jù)WHO(資料簡報第312號，2012年9月），全世界有3. 47 億人患有糖尿病。有效且安全地治療肥胖癥并改良血糖控制仍為當(dāng)前醫(yī)學(xué)的重大挑戰(zhàn)。
[0005] 單醜基甘油醜基轉(zhuǎn)移酶2 (MGAT2)成為用于治療肥胖癥及II型糖尿病的引人注目 的目標(biāo)[Yen,C.L等人，化t.Med.，15 (4) : 442-446 (2009)]。MGAT2高度且選擇性地表達(dá)于 小腸中，其中其在用于吸收飲食脂肪的單醜基甘油路徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在攝入飲食脂肪 時，膜脂肪酶將甘油Η醋消化成游離脂肪酸及2-單醜基甘油，游離脂肪酸及2-單醜基甘油 由腸上皮腸細(xì)胞吸收。在處于腸細(xì)胞內(nèi)側(cè)后，游離脂肪酸及2-單醜基甘油用作結(jié)構(gòu)單元來 藉由兩個連續(xù)醜化步驟再合成甘油Η醋；首先為MGAT酶反應(yīng)且然后為DGAT酶反應(yīng)。然后 將甘油Η醋納入乳糜微粒中且分泌至淋己中W用作供應(yīng)用于機(jī)體的能量。MGAT2基因敲除 小鼠展現(xiàn)健康代謝表型，且展示可抵抗高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖癥，改良膜島素敏感性且降 低肝及脂肪組織中的脂肪積累。此外，MGAT2的遺傳缺失產(chǎn)生具有增加的GLP1含量的小鼠 [化η,C.L.等人，化t.Med.，15 (4) : 442-446 (2009)]?？偠灾?，送些數(shù)據(jù)展示，MGAT2抑制 劑具有治療諸如肥胖癥、Π型糖尿病及血脂異常等代謝病癥的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供芳基及雜芳基二氨化巧麗化合物及其類似物（其用作MGAT2抑制劑）， 包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0007] 本發(fā)明亦提供制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物 或溶劑化物的方法及中間體。
[0008] 本發(fā)明亦提供藥物組合物，其包含藥用載體及至少一種本發(fā)明化合物或其立體異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0009] 本發(fā)明化合物可用于治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥，諸如糖尿病、肥胖癥、 血脂異常及相關(guān)病癥，諸如與糖尿病有關(guān)的微血管及大血管并發(fā)癥、必血管疾病、代謝綜合 征及其組成病狀、葡萄糖及脂質(zhì)代謝病癥及其它疾病。
[0010] 本發(fā)明化合物可用于療法中。
[0011] 本發(fā)明化合物可用W制備用于治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥的藥物。
[0012] 本發(fā)明化合物可單獨、與本發(fā)明的其它化合物組合或與一種或多種其它藥物組合 使用。
[0013] 本發(fā)明的其它特征及優(yōu)勢將自W下實施方式及申請專利范圍變得顯而易見。
【具體實施方式】
[0014]I.本發(fā)明化合物
[0015] 在第一方面，本發(fā)明尤其提供一種式（I)的化合物：
[0016]
[0017] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物，其中：
[0018] 環(huán)A獨立地為苯基或包含碳原子及1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的5至6 元雜芳基；其中該苯基及雜芳基經(jīng)0至1個R6及0至2個R7取代；
[0019] 的蟲立地選自；-(CH2)m-(經(jīng)0至2個Rb及0至2個RB取代的C3e碳環(huán)）、-(CH2) m-(包含碳原子及1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的5至6元雜芳基；其中該雜芳基經(jīng) 0至1個Rb及0至2個RB取代）、及經(jīng)0至3個Ra取代的C 姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈 或支鏈、飽和或不飽和；
[0020] R2獨立地選自；C14烷基、C34環(huán)烷基及因代C14烷基；
[0021]R3獨立地選自；H、F、C1 4烷基及CN;
[0022] R4獨立地選自；H、F及C14烷基；
[0023]R3及R4可與其所連接的碳原子組合形成3至6元碳環(huán)；
[0024] R5獨立地選自；C14烷基、因代C14烷基、N(C14烷基）2、-(邸2)m-Cs e碳環(huán)及-(CH2) m-(包含碳原子及1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的4至6元雜環(huán)）；
[0025]R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、經(jīng)0至2個Rh取代的C1e烷基、C14烷氧基、因 代。4烷基、因代C14烷氧基、-(CH2)m-Cs6碳環(huán)、-(CH2)m-NRfR\ CN、0R1、SR1及包含碳原子及 1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的4至6元雜環(huán)；
[0026] R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、Cl4烷基、Cl4烷氧基、因代Cl4烷基及因代Cl4 烷氧基；
[0027] 或者，R6及R7連同其所連接的碳原子一起組合形成5至6元碳環(huán)或包含碳原子及 1至3個選自N、NR6、0及S的雜原子的5至6元雜環(huán)；其中該雜環(huán)經(jīng)0至2個RB取代；
[002引 R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1e烷氧基、因代C1e烷基、因代C1e烷氧 基、N咕 4烷基）2、C00H及-(邸2)n-RC;
[0029] Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、Ci1。烷基、Cl1。烷氧基、因代Cl1。烷基、因代 。1。烷氧基、C11。烷基硫基、因代C11。烷基硫基、N(C14烷基）2、-C0NH(C42。烷基）、-C0NH(因 代C42。烷基）、-0(CH2)s〇 咕6烷基）、-0(CH2) (因代。6烷基）、Re及-(CH2)η-做t-(邸2) mRC;
[0030] r在每次出現(xiàn)時獨立地選自；經(jīng)0至2個Rd取代的C3e環(huán)烷基、經(jīng)0至2個Rd取 代的C3e環(huán)帰基、-(CH2)m-(經(jīng)0至3個Rd取代的苯基）及包含碳原子及1至4個選自N、 NR6、0及S的雜原子的5至6元雜環(huán)；其中該雜環(huán)經(jīng)0至2個Rd取代；
[003。 Rd在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、CN、NO2、。4烷基、C14烷氧基、因代C14焼 基、因代。4烷氧基、四哇基、OBn及苯基；
[003引 R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自；H、因代C18烷基、-(CH2)。-〔3e碳環(huán)、C0(C14烷基）、 COBn及經(jīng)0至1個因代。4烷基取代的C1 12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不 飽和；
[0033] Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自出及C14烷基；
[0034] RB及Rh在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷基及因 代。4烷氧基；
[003引 R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自；C14烷基、C3巧烷基及苯基；
[0036] η在每次出現(xiàn)時獨立地為0、1或2 ;
[0037] m在每次出現(xiàn)時獨立地為0、1、2、3或4 ;
[003引 S在每次出現(xiàn)時獨立地為1、2或3 ;及
[0039] t在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
[0040] 在第二方面，本發(fā)明提供一種式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用 鹽、多晶型物或溶劑化物，其在第一方面的范圍內(nèi)，其中：
[0041] 環(huán)A獨立地選自苯基、化巧基、喔吩基、喔哇基及化哇基；其中各環(huán)部分經(jīng)0至1個 R6及0至2個R7取代；且或者，R6及R7連同其所連接的碳原子一起組合形成6元碳環(huán)。
[0042] 在第Η方面，本發(fā)明包括一種式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用 鹽、多晶型物或溶劑化物，其在W上方面的任一者的范圍內(nèi)，其中：
[0043] 環(huán)A獨立地選自：

[0044] 的蟲立地選自；-(CH2)m-(經(jīng)1個Rb及0至2個RB取代的C3e碳環(huán)）、-(CH2)m-(經(jīng) 1個Rb及0至1個RB取代的喔哇基）、-(CH2)m-(經(jīng)1個Rb及0至1個RB取代的化哇基） 及經(jīng)0至1個R3取代的C1 12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；
[0045] R2獨立地選自；C14烷基及因代C14烷基；
[0046] R3獨立地選自出及F;
[0047] R4獨立地選自出及F;
[004引 R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C1e烷基、C14烷氧基、因代C14烷氧基、N(C14 烷基）2及-(CH2)m-C3e環(huán)烷基；
[0049]R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C1 4烷基及C1 4烷氧基；
[0050]R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1 4烷氧基、因代C1 4烷基及因代C1 4烷氧 基；
[005。 Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1S烷基、C1S烷氧基、因代C1S烷基、因代 。1。烷氧基及苯甲醜氧基；
[005引 R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自；-(CH2)。-〔3e碳環(huán)及經(jīng)0至1個因代C14烷基取代的 。12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；及
[0053]RB在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、因代C1 4烷基及因代C1 4 烷氧基。
[0054] 在第四方面，本發(fā)明包括一種式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽 或溶劑化物，其在W上方面的任一者的范圍內(nèi)，其中：
[00巧]環(huán)A獨立地選自：
及
[0056] 的蟲立地選自；-(CH2)m-(經(jīng)1個Rb及0至2個RB取代的苯基）及經(jīng)0至1個Ra 取代的Cl12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；
[0057]R2獨立地選自；C1 4烷基及因代C1 4烷基；
[005引 R3獨立地選自出及F;
[0059] R4獨立地選自出及F;
[0060]R6獨立地選自：因素、Cl6烷基、C1 4烷氧基、因代C1 4烷氧基、N(C1 4烷基）2 及-(細(xì)2)。1-C3e環(huán)烷基；
[0061 ] R7獨立地選自：因素、C1 4烷基及C1 4烷氧基；
[006引 R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1 4烷氧基、因代C1 4烷基及因代C1 4烷氧 基；
[0063] Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1S烷基、C1S烷氧基、因代C1S烷基、因代 。1。烷氧基及苯甲醜氧基；及
[0064]RB在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、因代C1 4烷基及因代C1 4 烷氧基。
[0065] 在第五方面，本發(fā)明提供一種式（II)化合物：
[0066]
[0067] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物；其在第一、第二及第 Η方面的任一者的范圍內(nèi)，其中：
[006引 環(huán)A獨立地選自；
[0069] R1獨立地選自
巧烷基及 經(jīng)0至1個因代。4烷基取代的C112姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；
[0070] R2獨立地選自；CF3及CH3;
[0071] R5獨立地選自；C14烷基、因代C14烷基、N(C14烷基）2、。6環(huán)烷基及化；
[0072] R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷氧基、N(C14 烷基）2及-(邸2)。1-〔3 4環(huán)烷基；
[007引 Rb獨立地選自；C18烷基、-0(CH2)1腫3及-0(CH2)14CF2CF3;
[0074] R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自；-(CH2)。-〔3e環(huán)烷基及經(jīng)0至1個因代C14烷基取代 的。12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；
[0075] RB獨立地為因素；及
[007引 η獨立地為0或1。
[0077] 在第六方面，本發(fā)明包括一種式（I)或式（II)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異
構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物，其在第一、第二、第Η及第五方面的任一者的范圍內(nèi)， 其中：
[007引的蟲立地選自： C3巧烷基及 .、 經(jīng)0至1個因代。4烷基取代的C112姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；
[0079] R5獨立地選自：C14烷基、因代C14烷基及C34環(huán)烷基；
[0080] R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷氧基 及-畑2)。巧烷基；及
[0081] Rb獨立地選自：-0(CH2)16〔町及-0(CH2)14CF2CF3。
[0082] 在第走方面，本發(fā)明包括一種式（Ila)、式（lib)或式（He)的化合物：
[0083]
[0084] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物；其在W上方面的任 一者的范圍內(nèi)，其中：
[0085]Ri獨立地選自；
及Cl12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或 不飽和；
[0086]R2獨立地選自；CF3及CH3;
[0087]R6獨立地選自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷氧基及N(C14烷基）2;
[008引Rb獨立地選自；-0(CH2)1eCFs及-0(CH2)14CF2CF3;及
[008引RB獨立地為因素。
[0090] 在第八方面，本發(fā)明包括一種式（I)、式（II)、式（Ila)、式（Ilb)或式（He)的化 合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物，其在W上方面的任一者 的范圍內(nèi)，其中：
[0091] ri為
[0092]在第九方面，本發(fā)明提供一種選自示例實施例的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0093] 在另一個方面，本發(fā)明提供一種選自化合物的任何清單的化合物或來自示例實施 例的單一化合物，其在W上方面的任一者的范圍內(nèi)。
[0094] 在另一個實施方案中，環(huán)A獨立地選自：
及
[0095] 在另一個實施方案中，環(huán)A為
[0096] 在另一個實施方案中，環(huán)A為
[0097] 在另一個實施方案中，環(huán)A為
[0098] 在另一個實施方案中，環(huán)A為
[0099] 在另一個實施方案中，環(huán)A為
[0100] 在另一個實施方案中，環(huán)A為
[0101] 在另一方面，本發(fā)明尤其提供一種式（I)化合物：
[0102]
[0103]或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物，其中：
[0104] 環(huán)A獨立地為苯基或包含碳原子及1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的5至6 元雜芳基；其中該苯基及雜芳基經(jīng)0至1個R6及0至2個R7取代；
[010引的蟲立地選自；-(CH2)m-(經(jīng)0至2個Rb及0至2個RB取代的C3e碳環(huán)）、-(CH2)m-(包含碳原子及1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的5至6元雜芳基；其中該雜芳基經(jīng) 0至1個Rb及0至2個RB取代）及經(jīng)0至3個Ra取代的C1 12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈 或支鏈、飽和或不飽和；
[0106] R2獨立地選自；C1 4烷基、C3 4環(huán)烷基及因代C1 4烷基；
[0107] R3獨立地選自；H、F、C1 4烷基及CN;
[0108] R4獨立地選自；H、F及C1 4烷基；
[0109] R3及R4可與其所連接的碳原子組合形成3至6元碳環(huán)；
[0110] 護(hù)獨立地選自尤14烷基、因代〔14烷基、^(：14烷基）2、-(邸2)">-〔3 6碳環(huán)及-(邸2) m-(包含碳原子及1至4個選自N、NR6、0及S的雜原子的4至6元雜環(huán)）；
[0111] R6獨立地選自：因素、經(jīng)0至2個Rh取代的C1e烷基、C14烷氧基、因代C14烷基、 因代。4烷氧基、-(CH2)m-Cs6碳環(huán)、-(CH2)m-NRfR\CN、0R1、SR1及包含碳原子及1至4個選 自N、NR6、0及S的雜原子的4至6元雜環(huán)；
[0112] R7獨立地選自：因素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、因代C1 4烷基及因代C1 4烷氧基；
[0113] 或者，R6及R7連同其所連接的碳原子一起組合形成5至6元碳環(huán)或包含碳原子及 1至3個選自N、NR6、0及S的雜原子的5至6元雜環(huán)；
[0114] Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1e烷氧基、因代C1e烷基、因代C1e烷氧 基、N咕 4烷基）2、C00H及-(邸2)n-RC;
[011引 Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自；因素、0H、C1 1。烷基、C1 1。烷氧基、因代C1 1。烷基、因代 。1。烷氧基、C1 1。烷基硫基、因代C1 1。烷基硫基、N(C1 4烷基）2、-C0NH(C4 2。烷基）、-C0NH(因 代C4 2。烷基）、-0(CH2)s0 咕 6烷基）、-0(CH2) (因代。6烷基）、Re及-(CH2)η-做t-(邸2) mRC;
[0116] r在每次出現(xiàn)時獨立地選自；經(jīng)0至2個Rd取代的C3e環(huán)烷基、經(jīng)0至2個Rd取 代的C3e環(huán)帰基、-(CH2)m-(經(jīng)0至3個Rd取代的苯基）及包含碳原子及1至4個選自N、 NR6、0及S的雜原子的5至6元雜環(huán)；其中該雜環(huán)經(jīng)0至2個Rd取代；
[0117] Rd在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、CN、NO2、。4烷基、Cl4烷氧基、因代Cl4焼 基、因代。4烷氧基、四哇基、OBn及苯基；
[om] R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自；H、CIS烷基、因代CIS烷基、-(CH2)。-〔3e碳環(huán)、C0(c14 烷基）及COBn;
[0119] Rf在每次出現(xiàn)時獨立地選自Η及C1 4烷基；
[0120] RB及Rh在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷基及因 代。4烷氧基；
[0121] R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C14烷基、C34環(huán)烷基及苯基；
[0122] η在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1;
[0123] m在每次出現(xiàn)時獨立地為0、1、2、3或4 ;
[0124] S在每次出現(xiàn)時獨立地為1、2或3 ;及
[0125] t在每次出現(xiàn)時獨立地為0或1。
[0126] 在另一個方面，本發(fā)明包括一種式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用 鹽或溶劑化物，其在W上方面的任一者的范圍內(nèi)，其中：
[0127] 環(huán)A獨立地選自：
及
[0128] 的蟲立地選自；-(CH2)m-(經(jīng)1個Rb及0至2個RB取代的苯基）及經(jīng)0至1個Ra 取代的Cl12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和；
[0129] R2獨立地選自；C14烷基及因代C14烷基；
[0130] R3獨立地選自出及F;
[0131] R4獨立地選自出及F;
[0132] R6獨立地選自：因素、C1e烷基、C14烷氧基、因代C14烷氧基、N(C14烷基）2及C3e 環(huán)烷基；
[0133] R7獨立地選自：因素、C14烷基及C14烷氧基；
[0134] R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C14烷氧基、因代C14烷基及因代C14烷氧 基；
[0135] Rb在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、0H、C1S烷基、C1S烷氧基、因代C1S烷基、因代 。1。烷氧基及苯甲醜氧基；及
[0136] RB在每次出現(xiàn)時獨立地選自：因素、Cl4烷基、Cl4烷氧基、因代Cl4烷基及因代Cl4 烷氧基。
[0137] 在另一個方面，本發(fā)明提供一種式（Ila)、式（1扣）或式（lie)的化合物：
[013引
[0139]
[0140] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物；其在W上方面的任一者的范圍 內(nèi)，其中：
[0141]Ri獨立地選自：
及。12姪鏈；其中該姪鏈可為直鏈或支鏈、飽和或 不飽和；
[0142]R2獨立地選自；CF3及CH3;
[0143]R6獨立地選自：因素、C14烷基、C14烷氧基、因代C14烷氧基及N(C14烷基）2;
[0144]Rb獨立地選自；-0(CH2)1腫3及-0(CH2)14CF2CF3;及
[0145]RB獨立地為因素。
[0146] 在另一個實施方案中，使用MGAT化CMS測定，本發(fā)明化合物的hMGAT21Cs。值 《ΙΟμΜ。
[0147] 在另一個實施方案中，使用MGAT化CMS測定，本發(fā)明化合物的hMGAT21Cs。值 《5μΜ。
[0148] 在另一個實施方案中，使用MGAT化CMS測定，本發(fā)明化合物的hMGAT21Cs。值 《2. 5μΜ。
[0149] 在另一個實施方案中，使用MGAT化CMS測定，本發(fā)明化合物的hMGAT21Cs。值 《ΙμΜ。
[0150]在另一個實施方案中，使用MGAT化CMS測定，本發(fā)明化合物的hMGAT21C日。值 《0. 5μΜ。
[0151]在另一個實施方案中，使用MGAT化CMS測定，本發(fā)明化合物的hMGAT2IC日。值 《0.ΙμΜ。
[0152]II.本發(fā)明的其它實施方案
[0153] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或 其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0154] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥用載體及至少一種 本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[01巧]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥用載體及治療有效 量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0156]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物的方法。
[0157] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物的中間體。
[0158] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其進(jìn)一步包含其它治療 劑。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中該其它治療劑為例如二膚基膚 酶-IV(DPP4)抑制劑（例如選自沙格列汀（saxagliptin)、西他列?。╯itagliptin)、維格 列汀（vildagliptin)及阿格列?。╝logliptin)的成員）。
[0159] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥的方 法，其包括向需要此治療的患者給予單獨或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其 它類型的治療劑組合的治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0160] 可根據(jù)本發(fā)明治療的與MGAT2的活性有關(guān)的疾病或病癥的實例包括（但不限于） 糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、膜島素抗性、高膜島素血癥、非酒精性脂 肪肝疾?。∟AFLD)(包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH))、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病變、傷 口愈合延遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥、異常必臟功能、必肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血 壓、肥胖癥、血脂異常、血脂異常、高血脂癥、高甘油Η酸醋血癥、高膽固醇血癥、低的高密度 脂蛋白師L)、高的低密度脂蛋白（LDL)、非必臟性缺血、脂質(zhì)障礙及青光眼。
[0161] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、高血糖癥、妊娠糖尿病、肥胖 癥、血脂異常及高血壓的方法，其包括向需要此治療的患者給予單獨或任選與另一種本發(fā) 明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0162] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療糖尿病的方法，其包括向需要