d,IH)； 2. 98-3. 03(dd,IH) ;3. 25-3. 30(m,IH) ;3. 93 (s, 3H);7.15 (s, 2H)。
[0103] 對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量：方法A
[0104]R立體異構(gòu)體：峰 1 :26. 89min;3. 94% 陽(yáng)105] S立體異構(gòu)體：峰 2 :28. 35min;96. 06% 連倆IP2 :對(duì)映擇構(gòu)體窩集的、具有化學(xué)式扣的化合物的制備: 陽(yáng)107]
[0108] 在0°C下，將在二氯甲燒巧ml)中的3-二氣甲基-1H-化挫-4-碳酷氯（0.91g; 4.7mmol)溶液滴加至N-巧-(2,4-二氯苯基）-l-甲基-乙基]-0-甲基?胺α.0g; 4. 27mmol)-如上述制備的-和在二氯甲燒（7ml)中的Ξ乙胺（0. 90ml;6. 4mmol)的攬拌溶 液中。去除冷卻水浴并且將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攬拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物順 序地用1M化0H(20ml)、1M肥1(20ml)、鹽水但0ml)洗涂，并且然后經(jīng)硫酸鋼干燥。在去除溶 劑后，將殘余物通過(guò)快速色譜法經(jīng)硅膠（洗脫液：己燒/乙酸乙醋7:3)進(jìn)行純化，給出了呈 白色固體的1. 35g的3-二氣甲基-1-甲基-1H-化挫-4-簇酸巧-(2, 4-二氯苯基）-1-甲 基-乙基]-甲氧基-酷胺（m.p. 98-102°C)。
[0109] 'HNMR: (CDCI3, 400MHz):1.41-1.46(d,3H) ; 2 . 9 9 - 3.0 4(dd，1Η)； 3. 17-3. 23 (dd,IH) ;3. 60 (s, 3H) ;3. 95 (s, 3H) ;4. 68-4. 70 (m,IH) ;7. 10-7-62 (m, 5H)。 MS[M+H]+392/394/3960
[0110] 在酷化（s)-富集的0-甲基-N- [1-甲基-2- (2, 4,6-Ξ氯苯基）-乙基]徑胺的情 況下，保留時(shí)間是（S)-立體異構(gòu)體（2. 41min)、（時(shí)-立體異構(gòu)體化97min)并且對(duì)映異構(gòu) 體比例從做-富集的0-甲基-N-[l-甲基-2-(2,4,6-Ξ氯苯基）-乙基]徑胺至做-富 集的3-二氣甲基-1-甲基-1H-化挫-4-簇酸巧-(2, 4-二氯苯基）-1-甲基-乙基]-甲 氧基-酷胺是保守的。 陽(yáng)1川連倆IP3 :具有化學(xué)式V的化合物的制備: 陽(yáng)112]
[0113] 在氣氣下將具有化學(xué)式II的化合物（異構(gòu)體E/Z= 1: 1，5的混合物）（2.67g)溶 解于THF(20ml)中并且冷卻至-30°C。向該溶液W允許溫度保持在低于-25°C的速率添加 0. 5M的KN(Ξ甲基甲娃烷基）2的甲苯溶液（40ml)。將得到的溶液攬拌額外的lOmin并且 將溶解于THF(lOml)中的具有化學(xué)式VI的化合物化89g)W允許溫度保持在低于-20°C的 速率添加。將所得溶液在-20°C至-30°C下攬拌0. 3小時(shí)。添加NH4Cl(100ml)的飽和水溶 液，將該反應(yīng)攬拌額外的lOmin。
[0114] 將所得到的混合物用化OAc(2x70ml)萃取并且將合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，然 后經(jīng)Na2S〇4干燥并在真空下濃縮。通過(guò)快速色譜法（硅膠，化OAc:庚燒=1:1)純化得到 的棟色物質(zhì)。將包含級(jí)分的產(chǎn)物在真空下濃縮，并且將得到的油從酸中結(jié)晶W給出化合物 V的無(wú)色晶體（1. 93g)。該反應(yīng)針對(duì)巧)-異構(gòu)體非常具有選擇性，因?yàn)樵诜磻?yīng)后沒(méi)有觀察 到大量的具有化學(xué)式V的化合物的狂)-異構(gòu)體。
[0115] 1HNMR(CDC13, 500MHz)δ= 7.94 (t，J= 1.46Hz, 1H) ;7. 39 (S, 1H) ;7. 30 (t，J= 54. 20Hz,IH) ;6. 41 (s,IH) ;4. 00 (s, 3H) ;3. 82 (s, 3H) ; 1. 91 (s, 3H)。 陽(yáng)連例P4 :對(duì)映擇構(gòu)體窩集的、具有化學(xué)式扣的化合物的制備: 陽(yáng)117]
陽(yáng)1化]將 16. 9mg(0. 031mmol)Sl^-J002-l和 10. 6mg(0. 028mmol)[化（nbd)2]BF4置于 10ml施蘭克燒瓶中，該施蘭克燒瓶預(yù)先設(shè)置在氣氣氣氛下。然后添加4ml脫氣甲醇并且將該有 機(jī)溶液在室溫下攬拌30min。在第二個(gè)25ml施蘭克燒瓶中，放置0. 3g(0. 706mmol)的化合 物V，隨后放置3. 5ml脫氣的THF和10ml脫氣的MeOH。將透明溶液攬拌lOmin。然后通過(guò) 套管將底物和催化劑溶液兩者轉(zhuǎn)移至50ml的預(yù)先設(shè)置在氣氣氛圍下的不誘鋼反應(yīng)器中。 密封該反應(yīng)器，用氮?dú)獯祾擀畟€(gè)循環(huán)abar/2化ar)并且最后由氨氣替代氣氣（4個(gè)循環(huán) 0.lMPa/2MPa)。將反應(yīng)器壓力設(shè)置為5MPa氨氣，加熱至50°C并且開始攬拌。在1. 5小時(shí)、 6小時(shí)和21小時(shí)后收集IPC樣品。48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間之后，釋放壓力。針對(duì)轉(zhuǎn)化率、化學(xué)選 擇性和對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量使用HPLC對(duì)粗產(chǎn)物分析。在48小時(shí)后轉(zhuǎn)化率為99. 8%，W87%化 學(xué)選擇性和69%對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量形成產(chǎn)物扣。
[0119]iHNMR: (CDC!3, 400MHz): 陽(yáng) 120] 1. 41-1. 46(d, 3H) ； 2. 99-3. 04 (dd, 1H) ；3. 17-3. 23 (dd,IH) ；3.60(s,3H)； 3. 95 (s, 3H) ;4. 68-4. 70 (m,IH) ;7. 10-7-62 (m, 5H)。 陽(yáng) 121]MS[M+H]+392/394/396〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于對(duì)映選擇性地制備具有化學(xué)式lb的化合物的方法 該方法包括a) 將具有化學(xué)式II的化合物的（E)-形式或（Z)-形式用對(duì)映選擇性試劑還原為具有化學(xué)式Ilia的化合物 并且b) 用具有化學(xué)式IV的化合物?；哂谢瘜W(xué)式Ilia的化合物c) 使具有化學(xué)式IV的化合物與具有化學(xué)式II的化合物進(jìn)行偶聯(lián)以給出具有化學(xué)式V 的化合物并且 d) 在氫氣、催化劑和手性配體的存在下，使具有化學(xué)式V的化合物還原為具有化學(xué)式 lb的化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于對(duì)映選擇性地制備具有化學(xué)式lb的化合物的方法，該方 法包括 a) 將具有化學(xué)式II的化合物的（E)-形式或（Z)-形式用對(duì)映選擇性試劑還原為具有化學(xué)式Ilia的化合物 并且b) 用具有化學(xué)式VI的化合物?；哂谢瘜W(xué)式Ilia的化合物3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于對(duì)映選擇性地制備具有化學(xué)式lb的化合物的方法，該方 法包括 c) 使具有化學(xué)式IV的化合物與具有化學(xué)式II的化合物進(jìn)行偶聯(lián)以給出具有化學(xué)式V 的化合物并且 d) 在氫氣、催化劑和手性配體的存在下，使具有化學(xué)式V的化合物還原為具有化學(xué)式 lb的化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于對(duì)映選擇性地制備具有化學(xué)式lb的化合物的方法， 該方法包括a)將具有化學(xué)式II的化合物的（E)-形式或（Z)-形式在手性1，2-氨基醇的單一對(duì)映異構(gòu)體的存在下，在惰性溶劑中并且在從0°C和60°C的 范圍的溫度下，用硼烷絡(luò)合物作為還原劑，還原為具有化學(xué)式Ilia的化合物并且 b) 在惰性溶劑中，通常在弱堿例如叔胺的存在下并且在-20°C和120°C之間的范圍的 溫度下，用具有化學(xué)式IV的化合物?；哂谢瘜W(xué)式Ilia的化合物c) 在惰性非質(zhì)子溶劑中，在從-78°C至25°C的范圍的溫度下，通過(guò)用1. 5至2當(dāng)量的適 合的堿（KN(iPr) 2、LiN(iPr) 2、KN(三甲基甲硅烷基）2、BuLi、KN(iPr) 2/K0tBu)使具有化學(xué) 式（II)的化合物去質(zhì)子化而使具有化學(xué)式IV的化合物與具有化學(xué)式II的化合物進(jìn)行偶 聯(lián)，隨后用具有化學(xué)式（VI)的化合物進(jìn)行處理，以給出具有化學(xué)式V的化合物 并且d) 在氫氣的存在下，在從0. lbar至15MPa的范圍的壓力下，在0. 1至0. 0001當(dāng)量 的金屬催化劑（優(yōu)選銠⑴或釕（II)絡(luò)合物，如例如：[Rh(cod)2]0Tf、[Rh(cod)2]BF 4、 [Ru(cod)2]0TFA和[RuCI2(對(duì)-傘花烴）]2)和在適合的手性配體優(yōu)選二-膦配體的單一 對(duì)映異構(gòu)體的存在下，以從0. 8和1. 5范圍的金屬與配體的比例，在適合的溶劑中并且在從 20°C至100°C的范圍的溫度下，將具有化學(xué)式V的化合物還原為具有化學(xué)式lb的化合物。5.具有化學(xué)式Ilia的化合物6.具有化學(xué)式V的化合物
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于對(duì)映選擇性地制備具有化學(xué)式(Ib)的化合物的方法，該方法包括a)將具有化學(xué)式(II)的化合物的(E)-形式或(Z)-形式用對(duì)映選擇性試劑還原為具有化學(xué)式(IIIa)的化合物，并且b)用具有化學(xué)式(IV)的化合物?；哂谢瘜W(xué)式(IIIa)的化合物，或c)使具有化學(xué)式(IV)的化合物與具有化學(xué)式(II)的化合物進(jìn)行偶聯(lián)以給出具有化學(xué)式(V)的化合物，并且d)在氫氣、催化劑和手性配體的存在下，使具有化學(xué)式(V)的化合物還原為具有化學(xué)式(Ib)的化合物。
【IPC分類】C07D231/14, C07C239/00
【公開號(hào)】CN105339352
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480036398
【發(fā)明人】R·杜梅尼爾, J·克薩比, S·V·溫德伯恩, H·努斯鮑默
【申請(qǐng)人】先正達(dá)參股股份有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2014年6月19日
【公告號(hào)】EP3013801A1, US20160108001, WO2014206855A1