一種新的化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的化合物及其用途，還涉及該類化合物在預(yù)防和治療必腦缺血 性疾病及改善必腦循環(huán)障礙、抗血栓等方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性缺血性腦卒中和冠必病W及必肌梗死，都是由于各種因素誘發(fā)血栓形成所導(dǎo) 致的缺血性損傷的疾病，該類疾病給病人帶來極大的痛苦甚至生命危險(xiǎn)。目前，該類藥物的 研究一直是藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)和前沿。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的發(fā)明人在研制新的必腦血管類藥物的過程中，意外地發(fā)現(xiàn)2-(1、4-戊二 醇）苯甲酸及2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，該類化合物出人意料地具有優(yōu)異的必腦血管活 性。
[0004] 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種新的化合物及其用途，具體的涉及一種 2-(1、4-戊二醇）苯甲酸及其2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2-(1、4-戊 二醇）苯甲酸及2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，在腦缺血性疾病及改善必腦循環(huán)障礙、抗血栓 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，效果顯著?，F(xiàn)有技術(shù)中未見對(duì)該類化合物的報(bào)道。
[0005] 所述的化合物為2-(1、4-戊二醇）苯甲酸，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0006]
[0007] 所述的化合物的鹽，其名稱為2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鹽，其結(jié)構(gòu)通式為
[0008]
[0009] 其中，η= 1，2、3 ;M為一價(jià)金屬離子裡、鋼、鐘，或二價(jià)金屬離子鎮(zhèn)、巧、鋒、鐵，或Η 價(jià)金屬離子鐵、鉛；或有機(jī)堿基Ν，Ν'-二予基己二胺、苯胺、苯甲胺、予氨、二甲胺、二己胺、 嗎晰、嗎晰、葡甲胺、Η甲胺、Η己胺、叔了胺或其他有機(jī)堿基。
[0010] 本發(fā)明還提供上述新的化合物及所述的化合物的鹽在制備用于治療和預(yù)防必、腦 缺血性疾病及改善必腦循環(huán)障礙、抗血栓的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的的目的還包括為臨床提供一種用于治療和預(yù)防必腦缺血性疾病及改善 必腦循環(huán)障礙、抗血栓的藥物組合物，包括上述的化合物或所述的化合物的鹽和藥學(xué)上可 接受的載體。
[0012] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物和組合物在制備預(yù)防和治療必腦缺血性疾 病及改善必腦循環(huán)障礙、抗血栓藥物中的應(yīng)用。
[0013] 具有明顯的抗腦缺血、抑制血栓形成，從而改善必腦循環(huán)、預(yù)防和治療必腦缺血性 疾病的一類新的化合物。
[0014] 本發(fā)明的化合物可按如下方法制備：
[0015]
[0020] 在動(dòng)物藥效模型試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物對(duì)大腦中動(dòng)脈阻塞引起的腦組織損傷顯 示出優(yōu)異的保護(hù)作用，表現(xiàn)在可使大腦中動(dòng)脈血栓模型大鼠的神經(jīng)癥狀明顯改善，梗塞面 積明顯減少，并能明顯抑制大鼠動(dòng)-靜脈旁路血栓形成，說明本發(fā)明化合物可有效抑制血 栓形成，對(duì)必腦缺血性疾病具有較好的預(yù)防和治療作用。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物為活性成份，W及含有一種 或多種藥學(xué)上可W接受的載體。
[0022] 本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備預(yù)防和治療必腦缺血性疾病，抗血栓、 改善必腦循環(huán)障礙等的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例 1:對(duì)大腦中動(dòng)脈血栓模型（MiddleCerebralArteiTΤ'虹ombosis,MCAT) 大鼠神經(jīng)癥狀及腦梗塞范圍的影響。
[0024] -、動(dòng)物
[00巧]SD大鼠，雌雄各半，體重190~250邑。
[002引二、藥物與試劑
[0027] 受試藥
[0028] 2-(1、4-戊二醇）苯甲酸、2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鐘鹽。
[0029] 試劑
[0030] 化C13*細(xì)20 (A.R.)，用Imol/L鹽酸配制；紅四氮哇燈TC)，杞P.)。
[003"S、儀器
[0032]XTT實(shí)體顯微鏡；恒溫水浴振蕩器；電子分析天平。
[0033] 四、試驗(yàn)方法及結(jié)果
[0034](一）對(duì)MCAT大鼠神經(jīng)癥狀的影響
[0035] 1、分組及給藥；將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分成W下各組，即假手術(shù)組，MCAT模型組，2-(1、 4-戊二醇）苯甲酸、2-(1、4-戊二醇）苯甲酸鐘鹽各50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg組。造 模前預(yù)防給藥，每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天，第4天造模，造模后即刻灌胃給予一天劑 量。造模后12小時(shí)再灌胃給予一天劑量，對(duì)照組給予等量溶媒。
[0036] 2、實(shí)施造模手術(shù)；大鼠腹腔注射12 %水合氯醒溶液（350mg/kg)麻醉。將大鼠右側(cè) 邸位固定，在眼外她和外耳道連線中點(diǎn)作一弧形切口，長約1. 5cm，夾斷顯肌并切去，暴露顯 骨，用牙科鉆在觀骨與顯鱗骨接合處向口側(cè)1mm處作一直徑為2. 5mm的骨窗，清理殘?jiān)?露大腦中動(dòng)脈（位于嗅束及大腦下靜脈之間）。將吸有50%氯化鐵溶液（Imol/L鹽酸）lOul 的小片定量濾紙敷在此段大腦中動(dòng)脈上，約30miri待血管顏色變黑后取下濾紙，用生理鹽 水沖洗局部組織，逐層縫合，回籠飼養(yǎng)。
[0037] 3、行為檢測(cè)；在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)化h，24h)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行行為評(píng)分。（1)提鼠尾離開 地面約一尺，觀察前肢屈曲情況。如雙前肢對(duì)稱伸向地面，記為0分；如手術(shù)對(duì)側(cè)前肢出現(xiàn) 肩屈曲、肘屈曲、肩內(nèi)旋或既有腕肘的屈曲又有內(nèi)旋者，記為1分。（2)將動(dòng)物置于平滑地面 上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查阻力。如雙側(cè)阻力對(duì)等且有力記為0分；如向手術(shù)對(duì)側(cè)推 動(dòng)時(shí)阻力下降者，記為1分。（3)將動(dòng)物兩前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察兩前肢的肌張力。雙側(cè) 肌張力對(duì)等且有力者為0分；手術(shù)對(duì)側(cè)前肢肌張力下降記為1分。（4)提鼠尾離開地面約 一尺，動(dòng)物有不停地向手術(shù)對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)者，記為1分，否則記為0分。根據(jù)W上標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，滿分 為4分，分?jǐn)?shù)越高，動(dòng)物的行為障礙越嚴(yán)重。
[003引 4、結(jié)果分析；對(duì)行為檢測(cè)評(píng)分值進(jìn)行組間比較，t檢驗(yàn)。各化合物對(duì)MCAT大鼠神 經(jīng)癥狀的影響結(jié)果見表1。
[0039]
[0040]表1
[0041] 注；與模型組比較，林沖<0. 001，*沖<0. 01，沖<0. 05。
[0042] 結(jié)果顯示，假手術(shù)組未見行為異常改變，模型組大鼠在術(shù)后化、24h均出現(xiàn)偏痛樣 癥狀，主要表