四環(huán)素化合物的鹽和多晶型物的制作方法
【專利說明】四環(huán)轟化合物的鹽和多晶型物
[0001] 本申請是申請日為2009年5月26日、發(fā)明名稱同上的PCT/US2009/045143的發(fā) 明專利申請的分案申請，原申請的中國專利申請?zhí)枮?00980129398. 6。
[0002] 相關(guān)申請 本申請依據(jù)35U.S.C. 119(e)，要求于2008年5月23日遞交的待審的美國臨時申請 第61/128712號的優(yōu)先權(quán)益，其全部內(nèi)容通過參照結(jié)合到本文中。
[0003] 發(fā)明背景 四環(huán)素類抗生素的開發(fā)是系統(tǒng)篩選自全世界許多地區(qū)采集的±壤樣本用于證明能夠 產(chǎn)生殺菌和/或抑菌組合物的微生物的直接結(jié)果。運些新化合物中的第一個于1948年W 名稱金霉素（chlortetracycline)進(jìn)入市場。兩年后，±霉素（0巧tetracycline)成為可 利用的。運些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的闡明證實了它們的相似性并在1952年為運組抗生素第Ξ 個成員四環(huán)素的生產(chǎn)提供了分析基礎(chǔ)。一類新的不含早期四環(huán)素類中存在的環(huán)連接的甲基 的四環(huán)素類化合物于1957年被制備并在1967年成為普遍使用的；并且到1972年米諾環(huán)素 (minocycline)被投入使用。
[0004] 最近，已將研究努力集中在開發(fā)于不同治療條件和給藥途徑下有效的新型四環(huán)素 抗生素組合物。新的四環(huán)素類似物也已被研究，它們可證明與最初引入的四環(huán)素類化合物 等效或者更加有效。實例包括美國專利第2980584、2990331、3062717、3165531、3454697、 3557280、3674859、3957980、4018889、4024272 和 4126680 號。運些專利為藥用活性四環(huán)素 和四環(huán)素類似物組合物范圍內(nèi)的代表。
[0005] 在歷史上，在它們被初步開發(fā)和引入后不久，發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類為藥理學(xué)上對抗立克 次體、多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌高度有效的；并且藥物對性病淋己肉芽腫、包涵體 性結(jié)膜炎和醋熱有作用。因此，四環(huán)素類被稱為"廣譜"抗生素。伴隨隨后建立的它們 的體外抗微生物活性、在實驗性感染中的有效性和藥理性質(zhì)，四環(huán)素類作為一類抗生素迅 速成為廣泛用于各種治療目的的藥物。然而，四環(huán)素類對主要和次要疾病和疾患兩者的 廣泛使用直接導(dǎo)致對運些抗生素產(chǎn)生抗性，甚至在共生菌和病原菌兩者的高度易敏菌種 (susceptiblebacterialspecies)(例如肺炎雙球菌和沙口氏菌）中出現(xiàn)抗性。四環(huán)素 抗性生物的出現(xiàn)已經(jīng)導(dǎo)致在選擇抗生素時，四環(huán)素類和四環(huán)素類似物組合物的使用普遍降 低。
[0006] 每一種藥用化合物具有最佳的治療血藥濃度和致死濃度?；衔锏纳锢枚?決定了藥物制劑中獲得理想血藥水平必要的劑量強(qiáng)度（dosagestrength)。如果藥物可 結(jié)晶為兩種或更多種生物利用度不同的多晶型物，最佳劑量應(yīng)依存在于劑型中的多晶型而 定。一些藥物顯示在治療和致死濃度之間的狹窄容許極限（narrowmargin)。例如，氯霉 素-3-棟桐酸醋（CAP巧為一種已知可W至少Ξ種多晶型物和一種無定形形式的廣譜抗生 素。最穩(wěn)定的晶形A上市。在該多晶型物與另外一種晶型B兩者之間的生物活性差異為因 子8,因此如果由于加工和/或膽存期間的變化無意中作為晶型B給藥，那么就造成了致命 的過量給予化合物的可能性。因此，管理機(jī)構(gòu)例如美國食品藥品監(jiān)督管理局已開始密切控 制固體劑型中活性成分的多晶型物的含量。通常，對于W多晶型存在的藥物，如果除了純 的、熱力學(xué)優(yōu)選的多晶型物W外的任何物質(zhì)打算上市，管理機(jī)構(gòu)可需要一批批地監(jiān)測。因 此，對于醫(yī)療和商業(yè)原因兩者而言，制備和上市W其熱力學(xué)最穩(wěn)定的多晶型物存在的、基本 上不含其他動力學(xué)有利的多晶型物的純的藥物變得非常重要。
[0007] 例如，已知化合物的鹽形式和游離化合物或鹽的多晶型形式在制藥領(lǐng)域中影 響例如化合物的溶解性、溶出率、生物利用度、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、流動性、破碎性和可 壓縮性W及基于化合物的藥物產(chǎn)品的安全性和效力（參見例如Knapman,ModernDrug Discovery, 2000, 3(2): 53) 〇
[0008]因此，具有最佳物理和化學(xué)性質(zhì)的化合物的鹽形式或游離堿的鑒定將促進(jìn)四 環(huán)素化合物作為藥物的開發(fā)。最有用的運樣的物理和化學(xué)性質(zhì)包括：容易和可再生式 (repro化cible)制備、結(jié)晶性、非吸濕性、水溶性、對可見和紫外光的穩(wěn)定性、在溫度和濕度 的加速穩(wěn)定性條件下低的降解速率、同分異構(gòu)體形式之間的低異構(gòu)化速率和長期給予人體 的安全性。
[0009] 發(fā)明概述 在一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及氨基烷基四環(huán)素化合物，W下化合物1的 穩(wěn)定固態(tài)形式例如晶體形式：
(4S，4AS，5AR，12AS)-4-7-雙（二甲基氨基）-9{[(2,2-二甲基丙基）氨基]甲 基}-3, 10, 12, 12A-四徑基-1，11-二氧代-1，4, 4A，5, 5A，6, 11，12A-八氨并四苯-2-甲酯 胺 (9-化2-二甲基-丙基-氨基甲基）-米諾環(huán)素）。
[0010] 在另一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的HC1鹽。在另一個實施方案 中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的甲苯橫酸鹽（對-甲苯橫酸鹽）。在另一個實施方案 中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的甲橫酸鹽。
[0011] 在另一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的穩(wěn)定晶形。
[0012] 在另一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的穩(wěn)定晶形。例如，鹽的穩(wěn) 定晶形為化合物1的甲苯橫酸鹽、HC1鹽或甲橫酸鹽的穩(wěn)定晶形。
[0013] 在另一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的多晶型物。
[0014] 在另一個實施方案中，本發(fā)明至少部分地設(shè)及化合物1的鹽的多晶型物。
[0015]例如，本發(fā)明設(shè)及化合物1的甲苯橫酸鹽的多晶型物。本發(fā)明部分地設(shè)及化合物 1的1型多晶型物。本發(fā)明部分地設(shè)及化合物1的2型多晶型物。本發(fā)明部分地設(shè)及化合 物1的3型多晶型物。
[0016] 例如，化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型物采用化Κα福射在約8.06、13. 02和 18.83° 2θ具有X-射線粉末衍射峰。在一些實施方案中，化合物1的甲苯橫酸鹽的1型 多晶型物采用CuΚα福射在約8. 06、11. 41、13. 02、18. 83、20. 54和24. 53° 2Θ具有X-射 線粉末衍射峰。在一些實施方案中，化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型物采用化Κα福 射在約 5. 60、8. 06、8. 57、11. 41、13. 02、15. 58、18. 83、20. 54 和 24. 53。 2Θ具有X-射線粉 末衍射峰。
[0017] 例如，化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型物在約0°C-約70°C范圍內(nèi)的溫度下穩(wěn) 定。在一些實施方案中，化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型物在約5°C-約50°C范圍內(nèi) 的溫度下穩(wěn)定。在一些實施方案中，化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型物在約2(TC-約 30°C范圍內(nèi)的溫度下穩(wěn)定。
[0018] 通過將所述化合物1的甲苯橫酸鹽自異丙醇中結(jié)晶可得到化合物1的甲苯橫酸鹽 的1型多晶型物。
[0019] 例如，化合物1的甲苯橫酸鹽的2型多晶型物采用化Κα福射在7.82U1.88、 16. 12和21. 46° 2Θ具有X-射線粉末衍射圖峰。
[0020] 例如，化合物1的甲苯橫酸鹽的3型多晶型物采用化Κα福射在5. 11、8. 89、 10. 34、11. 76和15. 60° 2Θ具有X-射線粉末衍射圖峰。
[0021] 在又一個實施方案中，本發(fā)明包括含有化合物1的晶體形式和藥學(xué)上可接受的稀 釋劑、賦形劑或載體的藥用組合物。
[0022] 例如，本發(fā)明的藥用化合物組合物包括含有化合物1的多晶型物和藥學(xué)上可接受 的稀釋劑、賦形劑或載體的組合物。
[0023] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用化合物組合物包括化合物1的鹽和藥學(xué)上可 接受的稀釋劑、賦形劑或載體。例如，鹽可為肥1鹽、甲苯橫酸鹽或甲橫酸鹽。
[0024] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物化合物包括化合物1的鹽的多晶型物和 藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。例如，多晶型物可為化合物1的甲苯橫酸鹽、HC1鹽 或甲橫酸鹽的多晶型物。
[00巧]在一些實施方案中，藥用組合物包含W純形式存在的化合物1或其鹽的多晶型 物。
[0026] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包含化合物1的甲苯橫酸鹽的多晶型 物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。例如，多晶型物可為化合物1的甲苯橫酸鹽的 1型、2型或3型多晶型物。
[0027] 在一些實施方案中，藥用組合物包含W純形式存在的化合物1的甲苯橫酸鹽、肥1 鹽或甲橫酸鹽的多晶型物。
[0028] 在本發(fā)明的另一個方面，化合物1的鹽比化合物1的游離堿更加穩(wěn)定。
[0029] 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的穩(wěn)定晶形的方法。
[0030] 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的鹽的穩(wěn)定晶形的方法。例 如，穩(wěn)定的晶體可為化合物1的甲苯橫酸鹽、肥1鹽或甲橫酸鹽的晶體。
[0031] 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的鹽的多晶型物的方法。例 如，多晶型物可為化合物1的甲苯橫酸鹽、肥1鹽或甲橫酸鹽的多晶型物。
[0032] 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的甲苯橫酸鹽的多晶型物的 方法。例如，多晶型物可為化合物1的甲苯橫酸鹽的1型、2型或3型多晶型物。
[0033] 在一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型物 的方法，其中方法包括：混合化合物1與溶劑產(chǎn)生漿狀物；并加入對-甲苯橫酸。例如，溶 劑可為醇溶劑如異丙醇。W相對于所述化合物1的量的25-75wt%，例如相對于所述化合 物1的量25-50wt%、30-40wt%或33wt%的量提供對-甲苯橫酸。例如，對-甲苯橫酸W 對-甲苯橫酸一水合物的形式提供。
[0034] 例如，在加入對-甲苯橫酸之前溫?zé)釢{狀物。
[0035] 例如，在加入對-甲苯橫酸之后攬拌漿狀物。例如，在20-25°C范圍內(nèi)的溫度下實 施攬拌。例如，攬拌進(jìn)行10-24小時。
[0036] 例如，干燥漿狀物。例如，所述漿狀物上清液的水含量在0. 2-1. 0mg/mL的范圍內(nèi)， 或者在0. 4-0. 8mg/mL的范圍內(nèi)。
[0037] 在又一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型 物的方法，其中方法包括：制備化合物1在溶劑或溶劑組合中的溶液；并加入對-甲苯橫酸 在溶劑或溶劑組合中的溶液。
[0038] 例如，溶劑為醇溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇。例如，溶劑組合包含醇溶劑。例如，溶 劑組合進(jìn)一步包含第二種醇溶劑。例如，溶劑組合包含乙醇和異丙醇。例如，溶劑組合進(jìn)一 步包含抗溶劑如酬、酸和醋。例如，酸包括（但不限于）甲基叔下基酸。例如，溶劑組合包 含醇溶劑和抗溶劑。例如，溶劑組合包含甲醇和甲基叔下基酸。
[0039] 例如，W相對于所述化合物1的量的25-75wt%、30-50wt%、35 -45wt%或40wt〇/〇 的量提供對-甲苯橫酸。例如，對-甲苯橫酸W對-甲苯橫酸一水合物的形式提供。
[0040] 例如，在0-60°C范圍內(nèi)的溫度下、在15-45Γ范圍內(nèi)的溫度下或在20-25°C范圍內(nèi) 的溫度下制備溶液。
[0041] 例如，在制備之后溫?zé)崛芤?。例如，將溶液保持?0-50°C范圍內(nèi)的溫度下或在約 45°C下。
[0042]例如，方法進(jìn)一步包括加入化合物1的一甲苯橫酸鹽的晶種W產(chǎn)生漿狀物。可攬 拌漿狀物10-24小時或約22小時。可在15-45Γ范圍內(nèi)的溫度下或在約20°C下攬拌漿狀 物。漿狀物可被干燥。例如，漿狀物的水含量在1-10wt%的范圍內(nèi)或在2-6wt%的范圍內(nèi) 或為約3wt%。
[0043] 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備化合物1的甲苯橫酸鹽的1型多晶型 物的方法，其中方法包括：使化合物1的游離堿溶于第一種溶劑或溶劑組合中W形成第一 種溶液；使對-甲苯橫酸溶于第二種溶劑或溶劑組合中W形成第二種溶液；并且混合所述 第一和第二種溶液形成第Ξ種溶液。
[0044] 在一個實施方案中，第一和第二種溶劑或溶劑組合可為相同或者不同。在另一個 實施方案中，溶劑可為醇溶劑例如甲醇、乙醇和異丙醇。在另一個實施方案中，溶劑組合為 兩種醇溶劑的組合，醇溶劑包括（但不限于）乙醇和異丙醇。在一個優(yōu)選的實例中，乙醇與 異丙醇的體積：體積比為2:1。在又一個實施方案中，溶劑組合為包括（但不限于）醇溶劑 和抗溶劑（例如酬、酸、醋等）的組合。例如，溶劑組合為包括（但不限于）甲醇和甲基叔 下基酸的組合。在一個優(yōu)選的實例中，甲醇與甲基叔下基酸的體積：體積比為1:1. 2。
[0045] 在另一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括向第Ξ種溶液中加入化合物1的1型多晶 型甲苯橫酸鹽W形成第四種溶液。例如，1型多晶型甲苯橫酸鹽為晶種。在一些實施方案 中，第四種溶液在攬拌時形成漿狀物。漿狀物可用溶劑或溶劑組合洗涂，所述溶劑或溶劑組 合可與第一種溶劑或溶劑組合、或者第二種溶劑或溶劑組合相同或不同。漿狀物可被干燥。
[0046] 在另一個實施方案中，本發(fā)明設(shè)及包含化合物1的純組合物，其中在組合物中為 約 90-100%，優(yōu)選地為 95-100%，更優(yōu)選地為 98-100% (wt./wt.)或者 99-100% (wt./wt.) 純度；例如存在少于約10%、少于約5%、少于約2%或少于約1%雜質(zhì)。運樣的雜質(zhì)包括例如 降解產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物、差向異構(gòu)體、溶劑和/或其它不合需要的雜質(zhì)。
[0047]在又一個實施方案中，本發(fā)明包括通過給予患者有效量的化合物1晶體形式用于 在患者中治療四環(huán)素敏感狀態(tài)（responsivestate)的方法。例如，患者為人患者。
[0048]在又一個實施方案中，本發(fā)明包括通過給予患者有效量的化合物1的穩(wěn)定鹽用于 在患者中治療四環(huán)素敏感狀態(tài)的方法。例如，穩(wěn)定的鹽為化合物1的甲苯橫酸鹽、HC1鹽或 甲橫酸鹽。
[0049]在又一個實施方案中，本發(fā)明包括通過給予患者有效量的化合物1的多晶型物用 于在患者中治療四環(huán)素敏感狀態(tài)的方法。
[0050]在又一個實施方案中，本發(fā)明包括通過給予患者有效量的化合物1的鹽的多晶型 物用于在患者中治療四環(huán)素敏感狀態(tài)的方法。例如，多