[0030] 實施例Η 4- (2-(亞氨基（化巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物的制備：
[003。 1)將4-氯基化巧（11. Og，106. OmmoU置于反應瓶內，加入甲醇150ml，攬拌至 全溶，加甲醇鋼55mg，氮氣保護，40°C加熱，反應化后，加入異煙阱N-氧化物（15. Og，98. Ommol)，反應3h，冷卻至室溫，向瓶內加異丙離巧0ml)，攬拌，抽濾，得到黃色粉末狀固 體，50°C真空干燥，干重24. 4g，收率；96. 8%。[M+田+ =258. 10。電NMR(400MHz，DMS0) δ :6. 87-7. 13化r，2H), 7. 75-7. 83 (d，2H)，7. 88-7. 93 (d，2H)，8. 28-8. 36 (d，2H)， 8. 62-8. 71 (d，2H)，9. 98-10. 70 (br，IH)。
[003引。將4-氯基化巧（11.Og，106.OmmoU置于反應瓶內，加入己醇150ml，攬拌至 全溶，加己醇鋼（60mg)，氮氣保護，4(TC加熱，反應化后，加入異煙阱N-氧化物（15.0g， 98.Ommol)，反應3h，冷卻至室溫，向瓶內加異丙離巧0ml)，攬拌，抽濾，得到黃色粉末狀固 體，5(TC真空干燥，干重23.6g，收率；93.6%。
[003引 3)將4-氯基化巧巧g，48.Ommol)、甲醇70ml加入反應瓶中，攬拌至全溶后，加己 醇鋼25mg，全溶，氮氣保護，5(TC加熱，攬拌化。加入異煙阱N-氧化物化8g，44. 4mmol)，反應液變?yōu)辄S色懸濁液，4h后反應完全，停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，得黃色粉末狀固體， 50°C真空干燥，干重；10.Ig，收率；88. 4%。[M+田 + =258. 04。
[0034]實施例四2-氯基-Ν'-(亞氨基（化巧-4-基）甲基）異煙阱的制備：
[00對 1)將4-(2-(亞氨基（化巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧Ν-氧化物（2.Og， 7.8mmol)置于反應瓶內，加入DMF16ml，攬拌，氮氣保護，4(TC加熱，再向瓶內滴加二甲氨基 甲醜氯（1. 84g，17. 2mmol)，攬拌比，加氯化鋼（0. 5g，10. 2mmol)，反應1.化，冰水浴冷卻至 5°C后，向瓶內滴加5%碳酸氨鋼水溶液20ml，攬拌，抽濾，水洗，得到固體，45°C真空干燥， 干重 1. 25g，收率；60. 4%。[M+Na]+ = 289. 04。
[0036] 2)將4-(2-(亞氨基（化巧-4-基）甲基）阱撰基）化巧N-氧化物（2.0g， 7.8mmol)置于反應瓶內，加入DMF16ml，攬拌，氮氣保護，4(TC加熱，再向瓶內滴加二甲氨基 甲醜氯（1. 84g，17. 2mmol)，攬拌比，加Η甲基氯基娃焼（3.lg，31. 2mmol)，反應1.化，冰水 浴冷卻至fTC后，向瓶內滴加5%碳酸氨鋼水溶液20ml，攬拌，抽濾，水洗，得到固體，45°C真 空干燥，干重1. 68g，收率；81. 2%。
[0037] 實施例五5-(2-氯基-4-化巧基）-3-(4-化巧基）-1，2, 4-Η哇（巧化司他）的 制備：
[00測 1)將2-氯基-Ν' -(亞氨基（化巧-4-基）甲基）異煙阱（1. Og，3. 75mmol)置于 反應瓶內，加入水9ml，2-了醇1ml，攬拌，加入磯酸0.8g，8(TC加熱，反應化，冰水浴攬拌冷 卻，抽濾，2-了醇lml+水10ml混合液洗，己醇10ml洗，得到固體，真空干燥，干重0.8g，收 率；84. 7%。[Μ+ΗΓ=249. 06。古NMR (DMS0-d6) δ : 7. 98-8. 04 (dd，2H)，8.29-8. 33 (dd，1H)， 8. 51-8. 56 (dd，IH)，8.76-8. 82 (dd，2H)，8.90-8. 94 (dd，IH)。
[0039] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人 員，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可W做出若干改進和潤飾，送些改進和潤飾也應視為 本發(fā)明的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種托吡司他I的合成方法，包括以下步驟：1)、以異煙酸甲酯II為原料，在氧化劑 存在下，經(jīng)氧化生成異煙酸甲酯N-氧化物III ;2)、再與水合肼縮合得到異煙肼N-氧化物 IV ;3)、化合物IV與4-氰基吡啶V在醇堿條件下反應生成4-(2-(亞氨基（吡啶-4-基） 甲基）肼羰基）吡啶N-氧化物VI ;4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，與氰化物反應生成2-氰 基-Ν' _(亞氨基（吡啶-4-基）甲基）異煙肼VII ;5)、所得化合物VII在酸存在下進行環(huán) 合，得到托吡司他I ;反應路線如下：2. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中異煙酸甲 酯Π 與氧化劑的摩爾比為1:1~1:5 ;步驟2中異煙酸甲酯N-氧化物III與水合肼的摩 爾比為1:1~1:5 ;步驟3中異煙肼N-氧化物IV與4-氰基吡啶V的摩爾比為1:1~1:3 ; 步驟4中4-(2-(亞氨基（吡啶-4-基）甲基）肼羰基）吡啶N-氧化物VI與氰化物的摩 爾比為1:1~1:10。3. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中所使用的 氧化劑為過氧化物、高硼酸鈉或次氯酸鈉，優(yōu)選為過氧化氫或間氯過氧苯甲酸。4. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟1)的反應在合 適的溶劑中進行，所選溶劑為以下的一種或幾種的混合：甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、異丙醚或 正丁醇；優(yōu)選為乙酸。5. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟2)的反應在合 適的溶劑中進行，所選溶劑為以下的一種或幾種的混合：甲醇、乙醇、乙酸或正丁醇；優(yōu)選 為甲醇。6. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中所使用的 醇堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀；優(yōu)選為甲醇鈉。7. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中的反應在 合適的溶劑中進行，所選溶劑選自以下的一種或幾種的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；優(yōu)選為 甲醇。8. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟4)中所使用的 氰化物為氰化鈉、氰化鉀或三甲基氰基硅烷；優(yōu)選為三甲基氰基硅烷。9. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟5)中所使用的 酸選自磷酸、磷酸氫鹽、鹽酸、硫酸或硫酸氫鹽；優(yōu)選為磷酸。10. 根據(jù)權利要求1所述的托吡司他的合成方法，其特征在于，所述步驟5)中的反應在 合適的溶劑中進行，所選溶劑是以下的一種或幾種的混合：水、甲醇、乙醇、正丁醇或2-丁 醇。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種托吡司他I的合成方法，包括以下步驟：1)、以異煙酸甲酯II為原料，在氧化劑存在下，經(jīng)氧化生成異煙酸甲酯N-氧化物III；2)、再與水合肼縮合得到異煙肼N-氧化物IV；3)、化合物IV與4-氰基吡啶V在醇堿條件下反應生成4-(2-(亞氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI；4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，與氰化物反應生成2-氰基-Nˊ-(亞氨基(吡啶-4-基)甲基)異煙肼VII；5)、所得化合物VII在酸存在下進行環(huán)合，得到托吡司他I；反應路線如下：本發(fā)明方法中，一方面總收率相對于文獻收率大幅提高，另一方面，路線采用的原料簡單易得且成本低廉，各步驟反應條件溫和、后處理簡單；非常易于工業(yè)化控制。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105348264
【申請?zhí)枴緾N201410407099
【發(fā)明人】張濤, 韓強, 郭曄堃, 鐘靜芬
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2014年8月18日