血液凈化吸附劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于血液凈化的吸附劑及其制備方法，具體地說，是涉及一種含 有混合電荷兩性離子包膜吸附劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血液灌流是借助動力將患者的血液引至體外循環(huán)，通過血液灌流器中具有特殊吸 附功能的吸附劑而除去患者血液中的內(nèi)源性或外源性毒物或致病物質(zhì)，從而達(dá)到血液凈化 的一種治療技術(shù)。
[0003] 制備血液相容性好、吸附性能強、高選擇性或高特異性的吸附材料是血液灌流技 術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵所在。目前，常用的血液灌流用吸附材料主要有活性炭、天然改性高分子、合 成高分子及無機材料。其中，高交聯(lián)度苯乙烯微球吸附樹脂已廣泛應(yīng)用于血液灌流中，這類 吸附樹脂的化學(xué)穩(wěn)定性好，機械強度高，且在制備過程中可以人為地控制其物理和化學(xué)結(jié) 構(gòu)。但是，聚苯乙烯吸附樹脂的疏水性較強，其疏水性的表面使其血液相容性較差。為提高 聚苯乙烯類吸附樹脂的血液相容性，傳統(tǒng)方法主要通過表面包膜火棉膠材料實現(xiàn)。另外，現(xiàn) 在技術(shù)還通過使用其他包膜材料，如聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥 乙酯（PHEMA)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸鹽類、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸等實 現(xiàn)。雖然聚苯乙烯類吸附樹脂采用上述材料進(jìn)行包膜后，血液相容性有所改善，但在臨床應(yīng) 用中仍存在一定局限性，有待進(jìn)一步提尚。
[0004] 兩性離子聚合物（又稱兩性聚電解質(zhì)）是一種同時具有陰、陽離子基團(tuán)的聚合 物，由于這類物質(zhì)具有熱穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、生物相容性、抗凝血和抗生物污染等特殊 性質(zhì)，從而使得兩性離子聚合物受到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注，例如在文獻(xiàn)：s.Y.Jiang，Z. Q.Cao,Adv.Mater. 22, 920 (2010)中就對兩性離子聚合物及其衍生物的生物應(yīng)用進(jìn)行了研 究。特別指出的是，由于兩性離子配體在水環(huán)境中可強有力地結(jié)合水分子形成穩(wěn)定的水合 層，而即使在復(fù)雜的水環(huán)境中其仍具有優(yōu)異的抗粘附及生物相容性，因此使得兩性離子配 體修飾成為構(gòu)建具有親水、高生物相容性界面吸附樹脂的一種非常新穎、有效的手段。
[0005] 可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT)自由基聚合作為一種新型的活性聚合方法，可從化 學(xué)角度實現(xiàn)對自由基活性及其鏈增長反應(yīng)的控制。采用RAFT方法的優(yōu)點包括：（1)適用單 體范圍廣，十分有利于含特殊官能團(tuán)的烯類單體的聚合；(2)與ATRP(原子轉(zhuǎn)移自由基聚 合）相比，可避免使用一些昂貴的試劑如TEMPO、鹵代酸酯等，或者避免難以從聚合產(chǎn)物中 除去的試劑如過渡金屬離子、聯(lián)吡啶等；（3)聚合反應(yīng)條件溫和，一般在60°C至70°C下進(jìn) 行；（4)產(chǎn)物的分子量分布較窄，聚合物分子量分散指數(shù)（PolydispersityIndex，roi) - 般都在1. 3以下；（5)可以合成特殊結(jié)構(gòu)的功能高分子，如用于合成分子量分布較窄的均 聚物、共聚物、星型聚合物等（參考：劉雪婧等.高分子通報，2009(2) :64-70.)。
[0006] 巰基-烯點擊化學(xué)作為點擊化學(xué)反應(yīng)體系的一個重要分支，其高效、可靠、高選擇 性的特點迅速成為藥物和高分子材料合成的新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)中血液凈化吸附劑的生物相容性較差的問題，本發(fā)明的主要目的是 提供一種生物相容性更好的血液凈化吸附劑。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供一種反應(yīng)過程合理、易于控制的血液凈化吸附劑制備方 法。
[0009] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供的血液凈化吸附劑包括聚苯乙烯類樹脂，血 液凈化吸附劑還包括與聚苯乙烯類樹脂共價偶聯(lián)的至少一種混合電荷聚合物，混合電荷聚 合物對聚苯乙烯類樹脂起到包膜作用，混合電荷聚合物包含多個重復(fù)單元，每個重復(fù)單元 具有下式：
[0010]
[0011] 其中，R4、R5分別選自氫和甲基的一種；
[0012] A是C、SO、SOjPP0 的至少一種；
[0013] M+為Η+、單價金屬陽離子、二價金屬陽離子、NH4+或烷基化的銨離子的至少一種；
[0014] R6、R7、馬分別選自C1-C3烷基的一種；
[0015] X選自O(shè)H、Cl、Br、I、CF3C02、CH3C02、HC03、CH3S04、對甲苯磺酸根、HS04、Η2Ρ04、 N03、CH3CH(0H)C02、C032 的至少一種；
[0016] L3為-(CH2)m-、-C( = 0)0-(CH2)m-、-C( = 0)NH-(CH2)m-的其中一種，其中m是 1 至20的整數(shù)；
[0017] 1^4是-(CH2)X-，其中X是1至20的整數(shù)。
[0018] η是1至100000的整數(shù)；
[0019] ρ是1至100000的整數(shù)；
[0020] *代表重復(fù)單元與下一個單元共價連接的點。
[0021 ] 在本發(fā)明中，術(shù)語"混合電荷聚合物"是指通過正負(fù)電荷單體混合共聚所形成的聚 合物?；旌想姾删酆衔锘旧鲜请娭行缘?，術(shù)語"基本上是電中性的"是指賦予共聚物具有 生物相容性、抗凝血和抗生物污染等性質(zhì)。在本發(fā)明實施方案中，基本上電中性的共聚物是 具有基本上為零凈電荷的共聚物，即具有大約相同數(shù)目的帶正電的重復(fù)單元和帶負(fù)電的重 復(fù)單元的共聚物。
[0022] 由上可見，本發(fā)明利用混合電荷兩性聚合物來對聚苯乙烯類吸附樹脂進(jìn)行包膜， 這使得聚苯乙烯類吸附樹脂表面具有優(yōu)異的親水性能，達(dá)到改善吸附樹脂血液相容性的目 的。
[0023] -個優(yōu)選的方案是，血液凈化吸附劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0024]
[0025] 由上可見，上面的分子結(jié)構(gòu)中通過RAFT試劑4-氰基戊酸二硫代苯甲酸引入了兩 種電性相反的重復(fù)單元。兩性離子聚合物（混合電荷聚合物）的分子量和分子量分布可通 過調(diào)節(jié)單體、引發(fā)劑與鏈轉(zhuǎn)移劑的配比和聚合反應(yīng)時間來實現(xiàn)，可控性比較強。另外，其還 可有效提高對聚苯乙烯類樹脂包膜的穩(wěn)定性，并且還容易控制聚合物的分子量（鏈長）以 及聚合物在吸附樹脂表面的接枝密度，從而調(diào)控吸附樹脂表面兩性離子包膜的性質(zhì)，如包 膜的厚度和通透性。
[0026] -個優(yōu)選的方案是，帶正電的重復(fù)單元的數(shù)目與帶負(fù)電的重復(fù)單元的數(shù)目之比為 1 : (0· 5 至 2)。
[0027] 由上可見，進(jìn)一步提高兩性離子聚合物對聚苯乙烯類樹脂的性質(zhì)改良，如包膜穩(wěn) 定性、生物相容性。
[0028] 本發(fā)明提供的血液凈化吸附劑的制備方法，包括下面的步驟：
[0029] 得到聚苯乙烯類樹脂；
[0030] RAFT聚合步驟：4_氰基戊酸二硫代苯甲酸、陽離子單體和陰離子單體經(jīng)過RAFT聚 合反應(yīng)形成混合電荷中間體聚合物，其中
[0031]陽離子單體結(jié)構(gòu)式為：CH2= C(R4)-L3_N+〇〇(R7) (Rs)X，
[0032]陰離子單體結(jié)構(gòu)式為：CH2= C (R 5) -L4_A2 ( = 0) -0M,
[0033] 混合電荷中間體聚合物結(jié)構(gòu)式為：
[0034]
[0035] 還原步驟：把混合電荷中間體聚合物經(jīng)過還原反應(yīng)得到端基為巰基的混合電荷聚 合物，端基為巰基的混合電荷聚合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0036]
[0037] 偶聯(lián)接枝步驟：把聚苯乙烯類樹脂上的雙鍵與端基為巰基的混合電荷聚合物經(jīng)過 巰基-烯點擊化學(xué)反應(yīng)形成血液凈化吸附劑；
[0038] 其中，R4、R5分別選自氫和甲基的一種；
[0039] A是C、SO、SOjPP0 的至少一種；
[0040] M+為Η+、單價金屬陽離子、二價金屬陽離子、NH4+或烷基化的銨離子的至少一種；
[0041] R6、R7、Rj別選自C1-C3烷基的一種；
[0042] X選自O(shè)H、Cl、Br、I、CF3C02、CH3C02、HC03、CH3S04、對甲苯磺酸根、HS04、Η2Ρ04、 N03、CH3CH(0H)C02、C032 的至少一種；
[0043] L3為-(CH2)m-、-C( = 0)0-(CH2)m-、-C( = 0)NH-(CH2)m-的其中一種，其中m是 1 至20的整數(shù)；
[0044] 、是-(CH2)X-，其中X是1至20的整數(shù)；
[0045] η是1至100000的整數(shù)；
[0046] ρ是1至100000的整數(shù)。
[0047] 由上可見，本發(fā)明提供的方法首先利用RAFT自由基聚合的方法來制備混合電荷 兩性離子聚合物，然后通過還原反應(yīng)和點擊化學(xué)方法接枝到聚苯乙烯類樹脂的表面。一方 面，通過RAFT反應(yīng)、還原反應(yīng)制備的含巰基端基的兩性離子聚合物分子量和分子量分布可 通過調(diào)節(jié)單體、引發(fā)劑與鏈轉(zhuǎn)移劑的配比和聚合反應(yīng)時間來實現(xiàn)，可控性比較好；另一方 面，巰基-烯點擊化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)活性比較高。通過上面的合成過程得到的吸附劑，可有效 提高兩性離子聚合物對聚苯乙烯類樹脂的包膜穩(wěn)定性，并且這種制備方法其還容易控制聚 合物的分子量（鏈長）以及聚合物在聚苯乙烯類樹脂表面的接枝密度，從而調(diào)控樹脂表面 兩性離子包膜的性質(zhì)，如包膜的厚度和通透性。
[0048] 另外，本發(fā)明的方法采用"graftto"的方式將兩性離子聚合物接枝到聚苯乙烯類