R3 是 0H， R5 是H， Y 是CH， 對于子式（IIIb-R) R1是F， R3 是 0H， R5 是H， Y 是CH， 對于子式（IIIb-S) Cyc是吡啶、吡嗪或噠嗪， 對于子式（IIIb-T) R1是F或Cl， R3 是OH， R5 是H， Cyc是吡啶、吡嗪或噠嗪， 對于子式（IIIb-U) R1是F， R3 是 0H， R5 是H， Cyc是吡啶、吡嗪、噠嗪或3-甲基-吡嗪-2-基； 和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體，包括它們按所有比率的混 合物。
[0028] 非常特別優(yōu)選的是式（I)及其子式的那些化合物，和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互 變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體，包括它們按所有比率的混合物，它們總結(jié)在表1-8中。
[0029] 式（I)的化合物以及用于其制備的原料通過本身已知的方法并且在已知并 適合該反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備，所述方法例如描述在文獻(xiàn)中（例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，例如 Houben-ffeyl,MethodenderorganischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)和 /或由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。在此還可使用此處未更詳細(xì)提及的本身已知的變體。
[0030] 取決于使用的條件，該反應(yīng)時間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為-70°C至150°C，通 常-50°C至100°C，特別優(yōu)選-10°C至70°C。
[0031] 該反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，并且通常在酸-結(jié)合劑存在下，優(yōu)選在有機(jī)堿，例如 DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉、哌啶或二乙醇胺存在下。還可有利的是加入堿金 屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或這些堿金屬或堿土金屬（優(yōu)選鉀、鈉、鈣或 銫）的弱酸的另一種鹽。合適的堿為金屬氧化物，例如氧化鋁、堿金屬氫氧化物（包括氫氧 化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰）、堿土金屬氫氧化物（例如氫氧化鋇和氫氧化媽）和堿金屬醇 鹽（例如乙醇鉀和丙醇鈉）。
[0032] 合適的惰性溶劑尤其是烴，例如環(huán)己烷、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、 1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或 叔丁醇；醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃（THF)或二氧雜環(huán)己烷； 乙二醇醚，例如乙二醇單甲基醚或單乙基醚（甲基乙二醇或乙基乙二醇）、乙二醇二甲基醚 (二甘醇二甲醚）；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺 (DMF);腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜（DMS0);二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基 化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選DMF、 甲醇、二氯甲烷、THF、乙酸和乙腈。
[0033] 所述方法和反應(yīng)混合物的隨后的后處理可基本上作為間歇式反應(yīng)或以連續(xù)反應(yīng) 方式進(jìn)行。連續(xù)反應(yīng)方式包含例如在連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器、攪拌釜級聯(lián)、回路或錯流反應(yīng)器、 流管或在微反應(yīng)器中反應(yīng)。按需通過以下方式將反應(yīng)混合物任選后處理：經(jīng)過固相的過濾、 層析法、在不混溶相之間分離（例如萃?。?、在固體載體上吸附、通過蒸餾除去溶劑和/或共 沸混合物、選擇性蒸餾、升華、結(jié)晶、共結(jié)晶或通過在膜上納濾。
[0034] 式（I)的化合物可優(yōu)選通過使式（V)和（VI)的化合物反應(yīng)而得到。因此，本發(fā)明 還涉及制備式（I)及其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體 異構(gòu)體，包括它們按所有比率的混合物的方法，該方法具有以下步驟： (a) 使式（V)的化合物與式（IV)的化合物反應(yīng)，以獲得式⑴的化合物，
其中LG是常見的離去基團(tuán)，例如Hal，
其中A是硼酸或硼酸酯， 且任選 (b) 將式（I)化合物的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
[0035]起始化合物通常為已知的。如果它們?yōu)樾碌?，它們可通過本身已知的方法制備。式 (I)、（la)、（lb)、（II)、（Ila)、（lib)、（III)、（Ilia)、（Illb)、（IV)和（V)的化合物可通過 已知的方法制備。如果期望，原料可原位形成，從而不將它們從反應(yīng)混合物中分離，而是立 即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。同樣可逐步進(jìn)行該反應(yīng)。
[0036]本發(fā)明的所述化合物可以以它們的最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括 這些化合物以它們藥學(xué)上可接受的鹽形式的用途，所述鹽可通過本領(lǐng)域已知的操作方式衍 生自各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿。式（I)及其子式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式大部分通 過常規(guī)的方法制備。如果這些化合物含有羧基，其合適的鹽中的一種可通過使該化合物與 合適的堿反應(yīng)生成相應(yīng)的堿-加成鹽而獲得。這樣的堿為例如堿金屬氫氧化物（例如氫氧 化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰）、堿土金屬氫氧化物（例如氫氧化鋇和氫氧化媽）、堿金屬醇鹽 (例如乙醇鉀和丙醇鈉）和各種有機(jī)堿，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式（I) 及其子式的堿可使用酸轉(zhuǎn)化為關(guān)聯(lián)的酸-加成鹽，這例如通過使等量的堿和酸在惰性溶劑 (例如乙醇）中反應(yīng)并隨后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的可考慮的酸特別是提供生理學(xué)可接受的鹽 的那些，例如鹵化氫（例如氯化氫、溴化氫或碘化氫）、其它無機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽（例如硫酸 鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等）、烷基-和單芳基磺酸鹽（例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽） 和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸 檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。用生理學(xué)不可接受的酸的鹽（例如苦味酸鹽） 可用于分離和/或純化式（I)的化合物。
[0037] 關(guān)于以上陳述，可見在本發(fā)明的關(guān)系中，用表述"藥學(xué)上可接受的鹽"來表示包含 其一種鹽的形式的式（I)化合物的活性物質(zhì)，特別是當(dāng)與游離形式的活性物質(zhì)相比，該鹽 形式賦予該活性物質(zhì)改進(jìn)的藥代動力學(xué)性質(zhì)時。所述活性物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽形式才 可為該活性物質(zhì)提供期望的藥代動力學(xué)性質(zhì)，并且可甚至對該活性物質(zhì)的藥效學(xué)在其體內(nèi) 治療效力方面具有積極的影響。
[0038] 由于它們的分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可為手性的，因此可以以各種對映異構(gòu)形 式出現(xiàn)。它們可因此為外消旋或光學(xué)活性形式。由于式（I)的化合物的外消旋物或立體異 構(gòu)體的藥物效力可不同，可期望使用對映異構(gòu)體。在這些情況下，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的或在合成中已這樣采用的化學(xué)或物理手段將終產(chǎn)物或甚至中間產(chǎn)物分離成為對映異 構(gòu)化合物。
[0039] 普遍已知的是，原子可以具有可能與常見的天然存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的 原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。市購可得的且可以通過已知方法并入本發(fā)明的化合物中的同位素的 實(shí)例是氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如 2H、3H、13C、14C、15N、ls0、170、31P、32P、35S、lsF和 36C1。較重的同位素，例如氘（?)嵌入本發(fā)明的化合物中可以具有如下的治療優(yōu)勢：這有 利于該同位素標(biāo)記的化合物的更高的代謝穩(wěn)定性。更高的代謝穩(wěn)定性直接導(dǎo)致增加的體內(nèi) 半衰期，從而允許更低的劑量。
[0040] 因此，在本發(fā)明的化合物中所用的原子H、C、N等的定義也涉及這些原子的較重的 同位素。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是使用D(氖，2H)代替氫（4)。
[0041] 已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物引起絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的特異性抑制。因此，本發(fā) 明此外涉及式（I)或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體 異構(gòu)體（包括它們按所有比率的混合物）的用途，其用于抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，優(yōu) 選PIKK，特別優(yōu)選DNA-PK。尤其優(yōu)選離體或體外抑制以上提及的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。 術(shù)語"抑制"涉及基于本發(fā)明特定化合物的作用的活性的任何降低，該特定化合物能與靶分 子相互作用以使得識別、結(jié)合和阻滯變得可能。該化合物的特點(diǎn)在于對絲氨酸/蘇氨酸蛋 白激酶至少之一的高親和力，從而確?？煽康慕Y(jié)合并優(yōu)選完全阻滯激酶活性。該化合物特 別優(yōu)選具有單特異性，以保證排他性和直接地識別所選激酶。術(shù)語"識別"在此涉及化合物 和所述靶分子之間的任何類型的相互作用，特別是共價或非共價鍵，例如共價鍵、疏水/親 水相互作用、范德華力、離子吸引、氫鍵、配體/受體相互作用、核苷酸的堿基配對或表位和 抗體結(jié)合位點(diǎn)之間的相互作用。
[0042] 本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)有利的生物學(xué)活性，其可在本文描述的測試中證明，例如基 于酶的檢測。激酶活性的測量為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。使用底物例如組蛋白（Alessi 等人（1996)FEBSLett. 399(3) :333)或堿性髓鞘蛋白質(zhì)測定激酶活性的通用測試系統(tǒng)描 述于文獻(xiàn)（Campos-Gonzcilez&Glenney(1992)JBC267 :14535)中。各種檢測系統(tǒng)可用 于鑒定激酶抑制劑。在閃爍迫近分析（Sorg等人（2002)JBiomolecularScreening7: 11)和FlashPlate分析中，使用ATP測量蛋白質(zhì)或肽作為底物的放射性磷酸化。在抑制性 化合物的存在下，可測得降低的放射性信號或者根本沒有信號。此外，均相時間-分辨熒 光共振能量轉(zhuǎn)移（HTR-FRET)和熒光偏振（FP)技術(shù)可用作檢測方法（Sills等人（2002)J BiomolecularScreening191)。其它非放射性ELISA方法使用特定的磷酸化-抗體（磷 酸化-AK)。磷酸化-AK僅結(jié)合磷酸化底物。通過使用第二過氧化物酶-接合的抗羊抗體， 該結(jié)合可通過化學(xué)發(fā)光檢測。
[0043]以上提及的化合物的應(yīng)用可按體外或體內(nèi)模型發(fā)生。通過體外測試可測定特定細(xì) 胞對使用本發(fā)明化合物處理的敏感度。通常，細(xì)胞的培養(yǎng)物用本發(fā)明的化合物在各種濃度 下溫育一定的時間段，該時間足以使活性劑能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞活力 或迀移，其通常為約1小時-1周。對于體外測試，可使用來自活組織檢查樣本的培養(yǎng)細(xì)胞。 隨后測定在處理后剩余的細(xì)胞的量。體外應(yīng)用特別發(fā)生在遭受癌癥、腫瘤或轉(zhuǎn)移的哺乳動 物物種的樣本上。宿主或患者可屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人，也可 為嚙齒動物（包括小鼠、大鼠和倉鼠）、兔、馬、牛、狗、貓等。動物模型為實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)注的， 它們提供治療人類疾病的模型。
[0044]多種特定化合物的測試能夠選擇看起來最適合患者治療的活性物質(zhì)?？紤]體外數(shù) 據(jù)，所選化合物的體內(nèi)劑量有利地與激酶的易感性和/或患者疾病的嚴(yán)重性匹配，其結(jié)果 是治療效力顯著提高。該劑量根據(jù)所用的特定化合物、特定的疾病、患者狀態(tài)等而變化。治 療劑量通常足以顯著降低靶組織中不期望的細(xì)胞群落，同時保持患者的生存能力。涉及使 用式（I)的化合物來制備用于預(yù)防、治療和/或過程控制的藥劑的本發(fā)明以下教導(dǎo)及其實(shí) 施方案是通用的，并且可不局限于該化合物用于抑制激酶活性的用途而使用，只要這看起 來是適當(dāng)?shù)摹?br>[0045] 治療通常持續(xù)直至發(fā)生顯著降低，例如細(xì)胞負(fù)荷降低至少約50%，并且可持續(xù)直至 在體內(nèi)基本上不再檢測到不期望的細(xì)胞。在這種類型的測試中，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)并且 引起抑制效果，其通常由合適范圍內(nèi)的IC5。值證明，優(yōu)選在微摩爾范圍，更優(yōu)選在納摩爾至 皮摩爾范圍。如果該化合物的濃度小于1μΜ，優(yōu)選等于或小于0.5μΜ，特別優(yōu)選小于0.1 μΜ，尤其50%的激酶被抑制。該濃度稱為IC5。值。
[0046] 本發(fā)明還涉及藥劑，其包含至少一種式（I)或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可 接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體，包括它們按所有比率的混合物。本發(fā)明還涉及藥 物組合物，其包含有效量的至少一種式（I)或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、 互變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體（包括它們按所有比率的混合物）作為活性物質(zhì)以及藥學(xué)上 相容的助劑。
[0047] 本文中"藥劑"、"藥物"和"藥物組合物"或"藥物制劑"為可用于預(yù)防、治療、過程 控制或患者病后治療的任何組合物，該患者至少暫時呈現(xiàn)患者有機(jī)體的總體狀況或單獨(dú)部 位的狀況的優(yōu)選作為癌癥、腫瘤或轉(zhuǎn)移的結(jié)果的致病改變。
[0048]為了提高本發(fā)明化合物的保護(hù)或治療作用，可加入藥學(xué)上相容的佐劑。在本發(fā)明 的意義上，實(shí)現(xiàn)、增強(qiáng)或改變本發(fā)明化合物的效果的任何物質(zhì)為"佐劑"。已知的佐劑為例如 鋁化合物例如氫氧化鋁或磷酸鋁、皂苷例如QS21、胞壁酰二肽或胞壁酰三肽、蛋白質(zhì)例如 γ-干擾素或TNF、MF59、磷脂酰膽堿、角鯊烯或多元醇。在弗氏完全佐劑中共同施用卵清 蛋白可同樣引起提高的細(xì)胞介導(dǎo)免疫，并因此輔助形成的中和性抗體的作用。此外，可同時 或在構(gòu)造（Konstrukt)中施用DNA，其具有免疫刺激性質(zhì)或編碼具有佐劑效果的蛋白質(zhì)，例 如細(xì)胞因子。
[0049]向細(xì)胞或有機(jī)體中引入藥物劑可根據(jù)本發(fā)明采用任何方式進(jìn)行，該方式能夠使激 酶與組合物中包含的化合物接觸，因此誘導(dǎo)應(yīng)答。本發(fā)明的藥物組合物可口服、經(jīng)皮、經(jīng)粘 膜、經(jīng)尿道、陰道、直腸、肺、腸內(nèi)和/或腸外給藥。所選的給藥類型取決于指征、給藥劑量、 個體特異性參數(shù)等。特別是，各種類型的給藥實(shí)現(xiàn)部位特異性治療，其使副作用最小化并且 降低活性物質(zhì)劑量。非常特別優(yōu)選的注射為皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。給藥可例如借 助所謂的接種槍或借助注射器進(jìn)行。還可將物質(zhì)作為氣溶膠提供，其由有機(jī)體，優(yōu)選人類患 者吸入。
[0050] 使用常規(guī)的固體或液體媒介物和/或稀釋劑以及通常采用的助劑，以合適的劑量 和本身已知的方式，根據(jù)期望的給藥類型，制備所述藥物劑的給藥形式。因此，本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的藥學(xué)上可接受的賦形劑原則上可形成本發(fā)明的藥物劑的一部分，其中與活性物 質(zhì)組合以制備單一劑量的賦形劑材料的量根據(jù)待治療的個體和給藥的類型而變化。這些藥 學(xué)上相容的添加劑包括鹽、緩沖劑、填料、穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑、溶劑、粘合劑、潤滑劑、 片劑涂料、調(diào)味料、染料、防腐劑、調(diào)節(jié)劑等。此類賦形劑的實(shí)例為水、植物油、芐醇、亞烷基 二醇、聚乙二醇、Kol1iphor、甘油三乙酸酯、明膠、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、碳水合物例 如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。
[0051] 藥物制劑可為以下形式：片劑、膜片劑、糖衣丸、含片、膠囊、丸粒、散劑、顆粒劑、糖 漿、汁液、滴劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、栓劑、乳劑、擠出劑（Extrudat)、植入物、膏霜、凝 膠、軟膏、糊膏、洗齊?、血清、油、噴劑、氣溶膠、粘合齊?、膏藥或繃帶。制備的□服給藥形式優(yōu) 選為片劑、膜片劑、糖衣丸、含片、膠囊、丸粒、散劑、顆粒劑、糖漿、汁液、滴劑、溶液劑、分散 劑或混懸劑，也作為儲存形式。此外，應(yīng)考慮腸外藥劑形式，例如栓劑、混懸劑、乳劑、植入物 或溶液劑，優(yōu)選油性或含水溶液劑。對于局部施用，藥劑活性物質(zhì)采用常規(guī)的方式使用至少 一種藥學(xué)上可接受的媒介物配制，例如微晶纖維素和任選的其它助劑，例如保濕劑，以得到 可施涂于皮膚上的固體制劑，例如膏霜、凝膠、軟膏、糊膏、散劑或乳劑，或者以得到可施涂 于皮膚上的液體制劑，例如溶液劑、混懸劑、洗劑、血清、油、噴劑或氣溶膠。所述藥物劑優(yōu)選 為注射溶液劑形式。對于制備注射溶液劑，可使用含水介質(zhì)，例如蒸餾（eingeengt)水或生 理鹽溶液，其中后者包括酸式和堿式加成鹽。該藥物劑還可為固體組合物形式，例如為凍干 狀態(tài)，并且隨后可通過加入溶解劑例如蒸餾水，在使用前制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉制備凍 干物的基本原理。
[0052] 在所述制劑中活性物質(zhì)的濃度可為0. 1-100%重量。關(guān)鍵的是該藥物組合物包含 有效量的化合物作為活性物質(zhì)以及藥學(xué)上相容的助劑。術(shù)語"有效量"或"有效劑量"在本 文中可互換使用，并且表示在細(xì)胞、組織、器官或哺乳動物中對疾病或病理變化具有預(yù)防或 治療相關(guān)作用的藥物活性物質(zhì)的量。在進(jìn)入個體代表后，"預(yù)防作用"防止疾病爆發(fā)或甚至 由病原體的感染，以使得其隨后的擴(kuò)展大大降低或使其甚至完全失活。"預(yù)防作用"還包括 提高正常的生理功能。特別是，如果個體具有以上提及的疾病的發(fā)病誘因（例如家族史、基 因缺陷或近期殘留的疾?。?，預(yù)防是可取的。"治療相關(guān)的作用"部分或完全地使一個、多個 或所有疾病癥狀解除，或?qū)е屡c疾病或病理變化相關(guān)或有因果關(guān)系的一個、多個或所有生 理或生物化學(xué)參數(shù)部分或完全地回轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)。也認(rèn)為過程控制是一種類型的治療處 理，只要化合物以特定時間間隔給藥，以例如完全消除疾病的癥狀。用于給藥本發(fā)明化合物 的各劑量或劑量范圍足夠大，以實(shí)現(xiàn)生物或醫(yī)療應(yīng)答誘導(dǎo)的期望的預(yù)防或治療效果。總的 來說，劑量隨著患者的年齡、體格和性別而變化，并且應(yīng)考慮疾病的嚴(yán)重性。不言而喻，給藥 的特定劑量、頻率和持續(xù)時間另外取決于多種因素，例如化合物的靶向和結(jié)合能力、待治療 個體的進(jìn)食習(xí)慣、給藥類型、分泌速率和與其它藥物的聯(lián)用?？蓪τ谥饕膊∫约皩τ谌魏?并發(fā)癥的出現(xiàn)調(diào)節(jié)個體劑量。使用已知的手段和方法，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確立精確劑量。 本發(fā)明的該教導(dǎo)是通用的，并且可不受限制地應(yīng)用于包含式（I)化合物的藥物組合物，只 要看起來適當(dāng)。
[0053] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，這些化合物以0.01mg-1g/劑量單位的劑量給藥， 優(yōu)選1-700mg，特別優(yōu)選5-200mg。日劑量特別為0.02-100mg/kg體重。
[0054] 為了輔助醫(yī)療效果，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，該藥物組合物還可包含一種或 多種其它活性物質(zhì)，其中可預(yù)期同時或接連給藥。本發(fā)明的藥物組合物的治療效果可例如 在于通過作為期望副作用的DNA-PK抑制而使得特定抗癌劑具有更好作用，或在于通過降 低劑量而降低這些藥物副作用的數(shù)量。
[0055] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物與抗癌劑聯(lián)用。本文使 用的術(shù)語"抗癌劑"涉及對患有癌癥、腫瘤或轉(zhuǎn)移的患者給藥以治療癌癥為目的的任何藥 劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的抗癌劑是那些損害腫瘤細(xì)胞的DNA且因此干預(yù)DNA復(fù)制、DNA轉(zhuǎn)錄 或基因表達(dá)的抗癌劑。為此尤其可以考慮： -烷化劑，如六甲蜜胺、苯達(dá)莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、恩經(jīng)興、環(huán)磷酰 胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、二丙胺磺酯、洛莫司汀、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫 司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、蘇消安、氮芥、卡波醌、阿帕齊醌（Apaziquon)、福莫司 汀、葡磷酰胺、帕利伐米、哌泊溴烷、氯乙環(huán)磷酰胺、烏拉莫司??； -鉑化合物，如卡鉑、順鉑、依鉑、米鉑水合物、奧沙利鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑； -拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生； -DNA改變劑，如氨柔比星、比生群、地西他濱、米托蒽醌、甲基芐肼、曲貝替定、氯法拉 濱、安B丫啶、布洛斯特利星（Brostallicin)、匹克生瓊、拉如莫司?。↙aromustine); -抗癌抗生素，如博來霉素、更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星、左旋咪唑、米替福 新、絲裂霉素C、羅米地辛、鏈脲霉菌、戊柔比星、凈司他丁、佐柔比星、道諾霉素、普卡霉素、 阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星； _α_ 發(fā)射體，如Alpharadin(二氯化|雷-223,Xofgio)、211At、213Bi、225Ac、227Th; 特別優(yōu)選的是博來霉素和Alpharadin。
[0056] 本發(fā)明還可作為包含本發(fā)明化合物的試劑盒而實(shí)施。該試劑盒由分開的如下包裝 構(gòu)成：（a)有效量的式（I)的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體異 構(gòu)體，包括它們按所有比率的混合物，和（b)有效量的抗癌劑。該試劑盒包含合適的容器， 例如匣或紙板盒、單獨(dú)的瓶、袋或安瓿。該試劑盒可例如包含單獨(dú)的安瓿，其中分別含有有 效量的式（I)的化合物和/或其藥學(xué)上可用的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體（包括它 們按所有比率的混合物），和有效量的溶解或凍干形式的抗癌劑。本發(fā)明的試劑盒還可含有 物件，該物件含有書面用法說明或?qū)⑹褂谜咧敢浇忉尡景l(fā)明化合物的使用的書面用法說 明。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明，式（I)或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和 /或立體異構(gòu)體（包括它們按所有比率的混合物）用于疾病的預(yù)防、治療和/或過程控制， 所述疾病由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的活性而引起、介導(dǎo)和/或傳播。因此，本發(fā)明還涉及 式（I)或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體（包 括它們按所有比率的混合物）用于制備藥劑的用途，該藥劑用于由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激 酶的活性而引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病的預(yù)防、治療和/或過程控制。根據(jù)本發(fā)明，式（I) 或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體（包括它們 按所有比率的混合物）適用于由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的活性而引起、介導(dǎo)和/或傳播 的疾病的預(yù)防、治療和/或過程控制。為了識別相應(yīng)的信號路徑和為了檢測各種信號路徑 之間的相互作用，已開發(fā)合適的模型或模型體系，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型（Khwaja等人（1997) EMBO16:2783)和轉(zhuǎn)基因動物模型（White等人（2001)Oncogene20:7064)。為了確定信 號傳遞級聯(lián)中的特定階段，可使用相互作用的化合物，以調(diào)節(jié)信號（Stephens等人（2000) BiochemicalJ351 :95)。此外，本發(fā)明的化合物還可用作用于測試動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模 型中或本申請中提及的臨床疾病中的激酶依賴性信號傳遞路徑的試劑。如本文討論的，這 些信號路徑與各種疾病相關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物可用于依賴于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激 酶參與的信號路徑的疾病的預(yù)防、治療和/或過程控制。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明，式（I)或其子式的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體和 /或立體異構(gòu)體（包括它們按所有比率的混合物）適用于癌癥、腫瘤或轉(zhuǎn)移的預(yù)防、治療和 /或過程控制。
[0059] 該腫瘤特別選自膀胱、胃、腎、頭、頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌 尿生殖道、淋巴體系、喉、肺、皮膚、血液、骨和免疫體系的惡性疾病，和/或該癌癥選自單核 細(xì)胞白血病、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、急性脊髓 白血病、慢性脊髓白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋 巴瘤。
[0060] 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及本發(fā)明的化合物與放療和/或與至少一種其它活 性物質(zhì)聯(lián)用，優(yōu)選與放療和/或抗癌劑聯(lián)用。臨床使用的工業(yè)輻照方法優(yōu)選包括光子輻照 (經(jīng)典的電磁X-射線/γ輻射）、質(zhì)子輻照、重離子輻照（電離的碳）和中子輻照，但不局 限于此。此外，臨床上借助合適的輻射源(例如α-發(fā)射體）以表面施用和腔內(nèi)及間質(zhì)應(yīng)用 的形式使用短距離放射治療。本發(fā)明意義上的這些放療和其它合適的輻照治療為本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的，例如來自Herrmann等人（2006)KlinischeStrahlenbiologie，Elsevier MUnchen，第 4 版，67-68;Bhide和Nutting(2010)BMCMedicine8 :25;Choi和Hung (2010)CurrentUrologyReports11(3) :172。作為最頻繁的應(yīng)用