醇過濾白色 氯化鋼固體，濾液濃縮得反應(yīng)粗品，粗品經(jīng)柱層析分離純化，濃縮得呈淺黃色固體，即為肌 胃糜爛素。
[0029] 實施例6 在實施例2-5的基礎(chǔ)上： 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的酸為鹽酸、硫酸或者憐酸。
[0030] 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的氧化劑為亞硝酸鋼、亞硝酸鐘或者亞硝酸醋。
[0031] 優(yōu)選的，在步驟B中，所述的氯化試劑為氯化亞諷、氯化諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐或 者鹽酸。
[0032] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨氧化鋼 或者氨氧化鐘。
[0033] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的4-(2-氯乙基）咪挫、賴氨酸鹽酸鹽和堿的重量比為 1:1:1。
[0034] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇或者1，4 -二氧六環(huán) 進(jìn)一步的，所述的反應(yīng)溶劑為水。 陽0對 實施例7 在實施例2-5的基礎(chǔ)上： 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的酸為鹽酸、硫酸或者憐酸。
[0036] 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的氧化劑為亞硝酸鋼、亞硝酸鐘或者亞硝酸醋。
[0037] 優(yōu)選的，在步驟B中，所述的氯化試劑為氯化亞諷、氯化諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐或 者鹽酸。
[0038] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨氧化鋼 或者氨氧化鐘。
[0039] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的4-(2-氯乙基）咪挫、賴氨酸鹽酸鹽和堿的重量比為 1:5:5。
[0040] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇或者1，4 -二氧六環(huán) 進(jìn)一步的，所述的反應(yīng)溶劑為水。 陽〇W實施例8 在實施例2-5的基礎(chǔ)上： 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的酸為鹽酸、硫酸或者憐酸。
[0042] 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的氧化劑為亞硝酸鋼、亞硝酸鐘或者亞硝酸醋。
[0043] 優(yōu)選的，在步驟B中，所述的氯化試劑為氯化亞諷、氯化諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐或 者鹽酸。
[0044] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨氧化鋼 或者氨氧化鐘。 W45] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的4-(2-氯乙基）咪挫、賴氨酸鹽酸鹽和堿的重量比為 1:3:3d
[0046] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇或者1，4 -二氧六環(huán) 進(jìn)一步的，所述的反應(yīng)溶劑為水。
[0047] 實施例9 在實施例2-5的基礎(chǔ)上： 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的酸為鹽酸、硫酸或者憐酸。
[0048] 優(yōu)選的，在步驟A中，所述的氧化劑為亞硝酸鋼、亞硝酸鐘或者亞硝酸醋。
[0049] 優(yōu)選的，在步驟B中，所述的氯化試劑為氯化亞諷、氯化諷、Ξ氯氧憐、Ξ氯化憐或 者鹽酸。
[0050] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨氧化鋼 或者氨氧化鐘。
[0051] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述的4-(2-氯乙基）咪挫、賴氨酸鹽酸鹽和堿的重量比為 1. 3:2:1.8。
[0052] 優(yōu)選的，在步驟C中，所述反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇或者1，4 -二氧六環(huán) 進(jìn)一步的，所述的反應(yīng)溶劑為水。 陽〇5引實施例10 八、4-徑乙基咪挫的合成 將2g組胺鹽酸鹽溶于12血2mol/L鹽酸中，攬拌得黃綠色溶液，升溫至40 °C。將 含2.0g亞硝酸鋼的水溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，加完后，繼續(xù)反應(yīng)2h，蒸去溶劑得黃 色油狀液體，加入少量乙醇，過濾白色氯化鋼固體，濾液旋干即為4-徑乙基咪挫粗品，直接 用于下一步反應(yīng)。
[0054]B、4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步驟1中所得4-徑乙基咪挫中緩慢加入3mL的氯化亞諷。滴加完畢升至 室溫攬拌，得黃色溶液。升溫至70 °C反應(yīng)1h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化亞諷 得褐色粘稠狀液體。加入少量水溶解，用碳酸鋼水溶液調(diào)抑至堿性，用乙酸乙醋萃取3次， 合并的有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥，濃縮得黃色油狀液體。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，濃縮得黃色 油狀溶液1.3 g，直接用于下一步反應(yīng)。 陽化日]C、組胺&受體激動劑的合成 將1.3g4-(2-氯乙基）咪挫、2.0g賴氨酸鹽酸鹽、1.8g碳酸鐘溶于20血水中。升 溫至85 °C反應(yīng)5h，冷至室溫，用鹽酸調(diào)抑至5左右，濃縮得深色粘稠狀液體。加入甲醇 過濾白色氯化鋼固體，濾液濃縮得反應(yīng)粗品。粗品經(jīng)柱層析（甲醇：二氯甲燒=2:1)分離 純化，濃縮得呈淺黃色固體0.3g。Ξ步總收率約12%。
[0056] 實施例11 八、4-徑乙基咪挫的合成 將2g組胺鹽酸鹽溶于10血、2mol/L硫酸中，攬拌得黃綠色溶液，升溫至60 °C。將 含2.0g亞硝酸鋼的水溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，加完后，繼續(xù)反應(yīng)2h，蒸去溶劑得黃 色油狀液體，加入少量乙醇，過濾白色氯化鋼固體，濾液旋干即為4-徑乙基咪挫粗品，直接 用于下一步反應(yīng)。
[0057]B、4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步驟1中所得4-徑乙基咪挫中緩慢加入10mL的鹽酸。滴加完畢升至室溫 攬拌，得黃色溶液。升溫至70 °C反應(yīng)1h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化亞諷得褐 色粘稠狀液體。加入少量水溶解，用碳酸鋼水溶液調(diào)抑至堿性，用乙酸乙醋萃取3次，合并 的有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥，濃縮得黃色油狀液體。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，濃縮得黃色油狀 溶液1.3g，直接用于下一步反應(yīng)。
[0058] C、組胺&受體激動劑的合成 將1.3g4-(2-氯乙基）咪挫、2.0g賴氨酸鹽酸鹽、1.8g碳酸鐘溶于20血水中。升 溫至85 °C反應(yīng)5h，冷至室溫，用鹽酸調(diào)抑至5左右，濃縮得深色粘稠狀液體。加入甲醇 過濾白色氯化鋼固體，濾液濃縮得反應(yīng)粗品。粗品經(jīng)柱層析（甲醇：二氯甲燒=2:1)分離 純化，濃縮得呈淺黃色固體0.3g。Ξ步總收率約12%。
[0059] 實施例12 八、4-徑乙基咪挫的合成 將2g組胺鹽酸鹽溶于15血、2mol/L憐酸中，攬拌得黃綠色溶液，升溫至40 °C。將 含2.0g亞硝酸鋼的水溶液緩慢加入到上述反應(yīng)液中，加完后，繼續(xù)反應(yīng)2h，蒸去溶劑得黃 色油狀液體，加入少量乙醇，過濾白色氯化鋼固體，濾液旋干即為4-徑乙基咪挫粗品，直接 用于下一步反應(yīng)。 W60]B、4-(2-氯乙基）咪挫的合成 冰浴中，向步驟1中所得4-徑乙基咪挫中緩慢加入3mL的Ξ氯氧憐。滴加完畢升至 室溫攬拌，得黃色溶液。升溫至50 °C反應(yīng)5h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化亞諷 得褐色粘稠狀液體。加入少量水溶解，用碳酸鋼水溶液調(diào)抑至堿性，用乙酸乙醋萃取3次， 合并的有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥，濃縮得黃色油狀液體。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，濃縮得黃色 油狀溶液1.3g，直接用于下一步反應(yīng)。
[0061]C、組胺&受體激動劑的合成 將1.3g4-(2-氯乙基）咪挫、2.0g賴氨酸鹽酸鹽、1.8g碳酸鐘溶于20血水中。升 溫至85 °C反應(yīng)5h，冷至室溫，用鹽酸調(diào)抑至5左右，濃縮得深色粘稠狀液體。加入甲醇 過濾白色氯化鋼固體，濾液濃縮得反應(yīng)粗品。粗品經(jīng)柱層析（甲醇：二氯甲燒=2:1)分離 純化，濃縮得呈淺黃色固體0.3g。Ξ步總收率約12%。
【主權(quán)項】
1. 一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：采用組胺鹽酸鹽、酸和氧化劑反應(yīng)合成 得到4-羥乙基咪唑；4-羥乙基咪唑與氯化試劑進(jìn)行羥基氯代反應(yīng)，得到4-(2-氯乙基）咪 唑；4-(2-氯乙基）咪唑、賴氨酸鹽酸鹽和堿反應(yīng)合成得到肌胃糜爛素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：包括以下方法步 驟： A、 4-羥乙基咪唑的合成 將組胺鹽酸鹽溶于酸中，攪拌得黃綠色溶液，在0-80 °C下緩慢加入氧化劑的水溶液， 加畢，繼續(xù)反應(yīng)1-10h，蒸去溶劑得黃色油狀液體，加入少量乙醇，過濾白色氯化鈉固體，濾 液旋干即為4-羥乙基咪唑粗品； B、 4-(2-氯乙基）咪唑的合成 冰浴中，向步驟A中所得4-羥乙基咪唑中緩慢加入氯化試劑，攪拌，得黃色溶液，在 0-100 °C下反應(yīng)1-6h，得褐色澄清溶液，旋蒸除去剩余氯化試劑得褐色粘稠狀液體，加入 少量水溶解，用碳酸鈉水溶液調(diào)pH至堿性，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用無水硫酸 鈉干燥，濃縮得黃色油狀液體，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，濃縮得黃色油狀溶液，即為4-(2-氯 乙基）咪唑； C、 肌胃糜爛素的合成 將步驟B得到的4-(2-氯乙基）咪唑與賴氨酸鹽酸鹽、堿溶于反應(yīng)溶劑中，在0-170°C下反應(yīng)1-36h，然后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)pH至2-7,濃縮得深色粘稠狀液體，加入甲醇過 濾白色氯化鈉固體，濾液濃縮得反應(yīng)粗品，粗品經(jīng)柱層析分離純化，濃縮得呈淺黃色固體， 即為肌胃糜爛素。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：在步驟A中，所述 的酸為鹽酸、硫酸或者磷酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：在步驟A中，所述 的氧化劑為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或者亞硝酸酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：在步驟B中，所述 的氯化試劑為氯化亞砜、氯化砜、三氯氧磷、三氯化磷或者鹽酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：在步驟C中，所述 的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或者氫氧化鉀。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：在步驟C中，所述 的4-(2-氯乙基）咪唑、賴氨酸鹽酸鹽和堿的重量比為1:1:1-1:5:5。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：所述的4-(2-氯 乙基）咪唑、賴氨酸鹽酸鹽和堿的重量比為1.3:2:1.8。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：在步驟C中，所述 反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇或者1，4 一二氧六環(huán)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種肌胃糜爛素的合成方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溶劑 為水。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種肌胃糜爛素的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的合成方法利用賴氨酸末端氨基與α位氨基位阻的不同，直接與4-(2-氯乙基)咪唑反應(yīng)，通過組胺鹽酸鹽羥基化、氯代、縮合3步反應(yīng)，合成了目標(biāo)產(chǎn)物。該方法簡單、快速，且適用于大量合成，可以廣泛應(yīng)用于毒理學(xué)、代謝實驗等相關(guān)科研領(lǐng)。
【IPC分類】C07D233/64
【公開號】CN105367500
【申請?zhí)枴緾N201510874016
【發(fā)明人】趙艷, 支永剛, 張鳳枰, 曹俊, 劉耀敏, 龍遠(yuǎn)德
【申請人】通威股份有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月3日