吡嗪酰胺為前驅(qū)體的5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物共晶，特別是設(shè)及一種W化嗦酷胺為前驅(qū)體的5-氣尿喀晚 藥物共晶及其制備方法，屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1978年，榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的法國(guó)科學(xué)家J. M. Lehn首次提出了 "超分子化學(xué)"的 概念。超分子化學(xué)是研究?jī)蓚€(gè)或兩個(gè)W上由分子間作用力聚集在一起而形成的更為復(fù)雜、 組織有序的具有特定結(jié)構(gòu)和功能的體系的科學(xué)。超分子化學(xué)W分子間非共價(jià)鍵的弱相互 作用結(jié)合而成的多分子體系為研究對(duì)象，是化學(xué)學(xué)科研究領(lǐng)域的一個(gè)重要擴(kuò)展，使化學(xué)由 ?？谘芯抗矁r(jià)鍵和由此形成的多原子聚集體拓展到研究共價(jià)鍵與非共價(jià)弱相互作用（包 括靜電作用、氨鍵、疏水締合、芳環(huán)堆積作用、范德華力、短程排斥力等）共存時(shí)的復(fù)雜體 系。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長(zhǎng)，通過分子識(shí)別和自 組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。超分子化學(xué)和超分 子自組裝與晶體工程學(xué)存在著固有的聯(lián)系，超分子化學(xué)的發(fā)展，也必將為晶體工程學(xué)注入 新的活力。大部分藥物分子或離子都包含外部分子識(shí)別位置，同時(shí)含有能夠形成氨鍵或方 向性的非共價(jià)鍵的能力。而晶體工程學(xué)提供的運(yùn)種定向的設(shè)計(jì)和合成為改善藥物性質(zhì)提 供了契機(jī)。因此，晶體工程學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用成為必然。W晶體形式存在的藥物活性成 份（active地armaceutical ingredients, API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物 (包括水合物）。從知識(shí)產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價(jià)值，其中結(jié)構(gòu) 和組成成分是最重要的組成部分。英國(guó)劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì) 的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。藥物共晶的嚴(yán)格定義是API與其他生理上可接受的酸、 堿、非離子化合物（co-crystal化rmers, CCFs)，通過氨鍵、范德華力、π-JI堆積作用、面鍵 等非共價(jià)鍵作用下結(jié)合而成的晶體，其中API與共晶形成物的純態(tài)在室溫下均為固體。
[0003] 溶劑揮發(fā)法，溶劑熱法，升華法，烙化法，泥漿法，研磨法等多種方法都適用于藥物 共晶的制備。
[0004] 藥物共晶的合成與制備等同于超分子的合成模式，也就是晶體調(diào)用自我現(xiàn)有的分 子組裝，而不必打破或形成非共價(jià)鍵的一種新型結(jié)構(gòu)。運(yùn)些新穎的藥物共晶可W很大的改 善藥物在溶解度，分散率，穩(wěn)定性和生物藥效率等方面的性質(zhì)?？傊?，藥物共晶將有利于提 供范圍廣泛的新型固相，它們具有不同于現(xiàn)有基于固態(tài)形式的藥物分子的性質(zhì)，包括烙點(diǎn)， 溶解度，溶解速率，化學(xué)穩(wěn)定性，熱力學(xué)穩(wěn)定性和生物利用率等方面的性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的5-氣尿喀晚藥物共晶的制備方法，并進(jìn) 行了單晶結(jié)構(gòu)分析、紅外、粉末XRD等相關(guān)表征及水溶液中溶解度和油/水分配系數(shù)的測(cè) 定。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明選用5-氣尿喀晚原料藥作為藥物API,選用的藥物前驅(qū)體為化嗦酷胺。
[0008]
[0009] 5-氣尿喀晚作為本發(fā)明的藥物API,化學(xué)名為5-氣-2, 4 (1H，3H)-喀晚二酬，英文 名為S-Fluorouracil，分子式為C4H3FN2O2,其結(jié)構(gòu)式如式a所示。由于5-氣尿喀晚是第一 個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應(yīng)用最廣的抗喀晚類藥物，對(duì)消化道 癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。5-氣尿喀晚對(duì)RNA的合成 也有一定抑制作用。5-氣尿喀晚的原料藥為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
[0010] 化嗦酷胺作為本發(fā)明的前驅(qū)體，英文名Pyrazinamide，分子式為C日Η日N3O,其結(jié)構(gòu)式 如式b所示。對(duì)人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在Ρ冊(cè)~5.5時(shí)，殺菌作用最強(qiáng)。在人體 內(nèi)抑菌濃度12. 5μg/ml，達(dá)50μg/ml可殺滅結(jié)核桿菌。作用機(jī)制可能與化嗦酸有關(guān)，化嗦 酷胺滲透入吞隧細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酷胺酶使其脫去酷胺基，轉(zhuǎn)化為 化嗦酸而發(fā)揮抗菌作用。另因化嗦酷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酷胺相似，通過取代煙酷胺而干 擾脫氨酶，阻止脫氨作用，妨礙結(jié)核桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。化 嗦酷胺為白色或類白色結(jié)晶性粉末。
[0011] 本發(fā)明得到共晶的晶體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單概括如下：一個(gè)5-氣尿喀晚分子和一個(gè)化嗦酷 胺分子通過N-H…0氨鍵結(jié)合在一起形成5-氣尿喀晚藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，化嗦酷胺 中氨基上的兩個(gè)Η原子中的一個(gè)Η原子通過N-H…0氨鍵與鄰近的5-氣尿喀晚中六元環(huán)上 C= 0基團(tuán)相連，另一個(gè)Η原子通過Ν-Η…0氨鍵與鄰近的化嗦酷胺上的幾基相連，在5-氣 尿喀晚分子中，一個(gè)ΝΗ基團(tuán)與相鄰5-氣尿喀晚分子中六元環(huán)上C=0基團(tuán)通過Ν-Η…0氨 鍵相連，另一個(gè)ΝΗ基團(tuán)與相鄰化嗦酷胺分子中幾基相連Ν-Η…0氨鍵相連，氨鍵的作用構(gòu) 筑了共晶化合物的二維層狀結(jié)構(gòu)。其中，化嗦酷胺中氨基上的一個(gè)Η原子作為氨鍵給體與 5-氣尿喀晚分子六元環(huán)上C= 0基團(tuán)的0原子作為氨鍵受體形成氨鍵；另一個(gè)Η原子作為 氨鍵給體與化嗦酷胺上的幾基的0原子作為氨鍵受體形成氨鍵；5-氣尿喀晚分子中六元環(huán) 上一個(gè)ΝΗ基團(tuán)的Η原子作為氨鍵給體與5-氣尿喀晚分子六元環(huán)上C=0基團(tuán)的0原子作 為氨鍵受體形成氨鍵；5-氣尿喀晚分子中六元環(huán)上另一個(gè)ΝΗ基團(tuán)的Η原子作為氨鍵給體 與化嗦酷胺上的幾基的0原子作為氨鍵受體形成氨鍵。5-氣尿喀晚藥物共晶為單斜晶系， 其軸長(zhǎng)a== 26.7022~巧.0022Α，b:= 3.68328~3/)8328Λ，C= 21.26"~21.%42Α，軸角 口 = 89. 90 ~90. 10°，β= 96. 498 ~96. 598°，丫 = 89. 91 ~90. 10°。 陽01引 X畑譜特征峰值出現(xiàn)在8. 13。~8. 53。，14. 74。~15. 14。，16. 32。~ 16. 72° ,18. 5Γ~18. 9Γ,27. 00° ~27. 40° ,29. 80° ~30. 20° ,33. 17° ~33. 57°， 37. 76°~38. 16°。其共晶紅外譜圖在3444~3424cm1處的吸收峰可指認(rèn)為N-H的振動(dòng) 吸收，3233~3213cm1和3061~3041cm1附近的吸收峰為共晶的0-H產(chǎn)生的，說明化合 物形成了氨鍵。1735~1715cm1和1687~1667cm1處強(qiáng)的吸收峰為C= 0的振動(dòng)吸收 峰，1586~1556cm1和1390~1370cm1處為芳香骨架振動(dòng)吸收峰，1261~1241cm1處的 吸收峰可指認(rèn)為C-F的振動(dòng)吸收。5-氣尿喀晚藥物共晶熱重曲線（空氣氛圍測(cè)試條件）， 在113°C~146°C開始失重，到146°C~272°C失重3. 0%~99%，然后在275°C~600°C完 全分解。5-氣尿喀晚藥物共晶的溶解度和油/水分配系數(shù)的測(cè)定結(jié)果表明：在室溫的水溶 液中，共晶化合物在120min時(shí)，溶解趨于平衡，達(dá)到飽和狀態(tài)，此時(shí)的溶解度為0. 0996mol/ L(24. 43g/L)，高于5-氣尿喀晚的溶解度（10.OOg/L)，其油/水分配系數(shù)為0. 2427。
[0013] 本發(fā)明的5-氣尿喀晚藥物共晶的制備方法，可W采用下述兩種方法中的任一種：
[0014] 方法1 :溶劑揮發(fā)法
[0015] (1)將5-氣尿喀晚原料藥與化嗦酷胺按摩爾比1:1分別置于不同的透明玻璃容器 中，分別加入溶劑，并分別在攬拌器上攬拌30分鐘；
[0016] (2)將上述兩種溶液按1:2~2:1體積比進(jìn)行混合，置于攬拌器上攬拌1~2小 時(shí)；
[0017] 做將上述混合溶液過濾到50mL帶蓋的透明玻璃瓶中，于室溫下放置，通過溶劑 慢揮發(fā)法7~30天后生成無色棒狀共晶，即得到本發(fā)明所述的5-氣尿喀晚藥物共晶。
[0018] 優(yōu)選的，方法1的步驟（1)中所述溶劑選自水、甲醇中的任一種或按1:2~2:1體 積比的兩種混合。
[0019] 優(yōu)選的，方法1的步驟（1)中配置后的5-氣尿喀晚溶液的質(zhì)量濃度為3. 2g/L~ 6. 5邑/1，配置后的化嗦酷胺溶液的質(zhì)量濃度為3.Og/L~6.Ig/L。
[0020] 方法2 :液相輔助研磨法
[0021] 將摩爾比為1 :1的5-氣尿喀晚與化嗦酷胺置入直徑為8~15cm的瑪瑤研鉢內(nèi)， 將反應(yīng)物研磨成100~300目的粉末，然后加入適量溶劑使其濕潤(rùn)，加入溶劑的量占總粉末 質(zhì)量的20~200μL/g，之后再迅速均勻的研磨10~20分鐘，即得5-氣尿喀晚藥物共晶。
[0022] 優(yōu)選的，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酬中的任一種或按1:2~2:1體積比 的兩種的混合。
[0023] 本發(fā)明還設(shè)及5-氣尿喀晚藥物共晶在制備治療抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。原料藥 5-氣尿喀晚是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗喀晚類藥物，對(duì)消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療 效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。5-氣尿喀晚需經(jīng)過酶轉(zhuǎn)化為5-氣脫氧尿喀晚核巧酸 而具有抗腫瘤活性，并通過抑制胸腺喀晚核巧酸合成酶而抑制dm的合成。
[0024] 本發(fā)明制備出來的共晶能夠有效地修飾藥物的活性成分，與化嗦酷胺通過非共價(jià) 鍵形成共晶后，不會(huì)再與水或其他外界干擾形成其他鍵，因而可W達(dá)到使藥物更加穩(wěn)定的 效果。當(dāng)一種藥物與前驅(qū)體形成共晶后，除了保持了藥物本身的治療特性外，其物理化學(xué)性 質(zhì)上如溶解性、穩(wěn)定性和生物利用