手性高哌嗪環(huán)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及手性高贓嗦環(huán)的制備方法，該手 性高贓嗦環(huán)是合成藥物Suvorexant的重要中間體，本發(fā)明還設(shè)及新的式Int所示的中間體 化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] Suvorexant是由Merck公司開(kāi)發(fā)的用于治療睡眠障礙的藥物，又名MK-4305,其 商品名為Belso皿曰，化學(xué)名稱為：5-氯-2-[巧時(shí)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2Η-1，2,3-Ξ 挫-2-基）苯甲酯基]-1,4-二氮雜環(huán)庚燒-1-基]-1,3-苯并惡挫。Suvorexant是首個(gè)獲 批的食欲素受體括抗劑，具有獨(dú)特藥理學(xué)特性，它通過(guò)阻斷神經(jīng)膚食欲素A和B與食欲素受 體的結(jié)合，從而抑制神經(jīng)元對(duì)喚醒系統(tǒng)的激活作用。與苯二氮卓類相比，它有明顯的優(yōu)勢(shì)， 是迄今為止隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的鎮(zhèn)靜催眠藥，治療失眠的臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，Suvorexant作 為一種具有全新作用機(jī)理的潛在鎮(zhèn)靜催眠藥，其不僅可W改善患者長(zhǎng)期的睡眠質(zhì)量，長(zhǎng)期 服用的情況下亦顯示出良好的安全性和耐受性。
[0003] Suvorexant的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
[0005] 在合成Suvorexant時(shí)，手性高贓嗦環(huán)的引入是其中的最重要環(huán)節(jié)。在Suvorexant 分子結(jié)構(gòu)中引入手性高贓嗦環(huán)，主要有兩條途徑：
[0006] US2008/0132490A1公開(kāi)了一種合成路線：
[0007]
[0008] 該合成路線中，含有手性高贓嗦環(huán)的中間體A與取代苯甲酸化合物經(jīng)縮合得酷胺 中間體，再脫去酷胺中間體氮上的保護(hù)基，所得產(chǎn)物與2, 6-二氯苯并惡挫縮合，得到目標(biāo) 產(chǎn)物Suvorexant。
[0009]US2013/0331379A1 公開(kāi)了另一種合成路線：
[00101
[0011] 該合成路線W手性高贓嗦中間體B為原料，與取代苯甲酸反應(yīng)，經(jīng)酷胺化反應(yīng)得 到最終產(chǎn)品Suvorexant。
[0012] 上述兩條合成路線所用手性中間體都是屯元環(huán)的手性高贓嗦化合物，第二種合成 路線限定了合成路線的選擇方向，只能先合成帶有苯并惡挫基的手性高贓嗦環(huán)后，再與酸 進(jìn)行酷胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Suvorexant。而第一種合成路線則可W有多種選擇，既可W 先與5-氯苯并惡挫反應(yīng)，也可先與5-甲基-2-Ξ氮挫基苯甲酸反應(yīng)，反應(yīng)路線的選擇比較 靈活，故本發(fā)明對(duì)第一種合成路線中起始原料的合成方法進(jìn)行了探索。
[0013]US2008/0132490A1公開(kāi)了第一種合成路線中手性起始原料的合成方法，具體如下 所示：
[0014]
[0015] 該合成方法中，化合物（R)-T的合成路線有屯步之長(zhǎng)，手性的獲取是通過(guò)手性制 備柱分離，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] 因此，有必要開(kāi)發(fā)一種不需要拆分，勿需手性催化劑，在起始原料中就引入手性的 新的生產(chǎn)Suvorexant的方法，且能避免在后續(xù)反應(yīng)中手性消減，降低生產(chǎn)成本，縮短合成 路線，提高收率，使產(chǎn)品的手性值達(dá)標(biāo)，僅使用常規(guī)試劑和設(shè)備，避免重金屬污染。本發(fā)明提 供了一種滿足上述要求的合成Suvorexant的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明設(shè)及一種制備式（時(shí)-1所示手性高贓嗦環(huán)化合物或其鹽的方法，該方法包 括：還原式Int所示化合物，得到式（R)-I所示化合物，
[0018]
[0019] 其中：Πι和η2各自獨(dú)立地為0或1，且η1和η2不同時(shí)為0，
[0020] Pgi為芐基或苯環(huán)被R'單取代或多取代的芐基，
[0021] R'為不影響芐基的性質(zhì)的取代基，可W為。4烷基或C14烷氧基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧 基、正下基氧基、異下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影響芐基的性質(zhì)的取代基，優(yōu)選 為甲氧基，
[0022] 如果需要，將式佩-I所示化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
[0023] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式Int所示化合物或式（時(shí)-1所示化合物中，Pgi為節(jié) 基、
[0024]
優(yōu)選為芐基。
[00巧]式（時(shí)-I所示化合物是合成Suvorexant的重要中間體，在合成Suvorexant時(shí)，式 (時(shí)-1中的保護(hù)基Pgl可通過(guò)Pd-C/U脫保護(hù)，例如US2008/0132490A1中公開(kāi)的方法。
[0026] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式（時(shí)-1所示化合物為式（時(shí)-1所示化合物：
[0027]
[002引 佩-1，其中化為芐基。
[0029] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備式（時(shí)-1所示化合物或其鹽的方法，其 中還原式Int所示化合物的還原反應(yīng)在溶劑中借助于還原劑進(jìn)行。所述的還原劑選自氨 化侶裡、棚燒、金屬棚氨化物（例如棚氨化鋼、棚氨化鐘、棚氨化鋒，棚氨化裡等），優(yōu)選為 氨化侶裡；所述的溶劑為酸類溶劑和控類溶劑（例如四氨巧喃、甲基叔下基酸、二異丙基 酸、甲苯等），優(yōu)選為四氨巧喃。所述的還原反應(yīng)優(yōu)選在回流狀態(tài)下進(jìn)行，優(yōu)選在溫度為 60°C-80°C的條件下進(jìn)行回流。
[0030] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備式（時(shí)-1所示化合物或其鹽的方法，該 方法包括：將式Int所示化合物溶于溶劑中，冰浴冷卻下，加入還原劑，加熱升溫至回流至 反應(yīng)結(jié)束，得到含有式（R)-I所示化合物的粗品。含有式（R)-I所示化合物的粗品經(jīng)過(guò)分 離純化得到式（時(shí)-1所示化合物。
[0031] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，可W采用下面的方法分離純化含有式（時(shí)-1所示化合 物的粗品：
[0032]將含有式（時(shí)-I所示化合物的粗品冷卻至0°C，加入氨氧化鋼溶液，室溫?cái)埌枰欢?時(shí)間（例如1小時(shí)），加入二異丙酸，分離出有機(jī)相，W二異丙酸洗涂生成的灰白色固體，合 并有機(jī)相，W無(wú)水硫酸儀干燥，濃縮，得一無(wú)色透明液體。將此液體溶于二異丙酸中，冷卻至 o°c，通入氯化氨氣體，得到白色粉狀固體，即為式（時(shí)-I所示化合物的鹽酸鹽。
[0033] 本發(fā)明還設(shè)及式Int所示化合物或其鹽，
[0034]
[00對(duì)其中：η郝02各自獨(dú)立地為0或1，且η郝Π2不同時(shí)為0，
[0036] Pgi為芐基或苯環(huán)被R'單取代或多取代的芐基，
[0037] R'為不影響芐基的性質(zhì)的取代基，可W為。4烷基或C1 4烷氧基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧 基、正下基氧基、異下基氧基、仲下基氧基、叔下基氧基等不影響芐基的性質(zhì)的取代基，優(yōu)選 為甲氧基。
[0038] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式Int所示化合物中，Pgi為芐基、
[0039]
優(yōu)選為芐基。
[0040] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的式Int所示化合物選自：
[0041]
[004引其中化為芐基。
[0043] 本發(fā)明還設(shè)及制備式Int所示化合物的方法，該方法包括：脫去式II所示化合物 或其鹽的保護(hù)基團(tuán)Pg2,使之發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，或者
[0044]
[0045] 先使式II所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，再脫去保護(hù)基團(tuán)Pg2，
[0046] 得到式I所示化合物，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽，
[0047]其中：
[004引叫、山、Pgi的定義如上述通式Int中所述，
[0049] Ri選自出、Cl、Br、甲氧基、甲基、叔下基氧基、徑基、乙氧基，優(yōu)選為C1、甲氧基、叔 下基氧基，
[0050] ?&為氨基保護(hù)基團(tuán)，例如叔下氧幾基度OC)、節(jié)氧幾基（Cbz)、-C0CF3,贊甲氧幾基 (FMoc)、乙酷基等保護(hù)基，優(yōu)選為叔下氧幾基度OC)。
[0051] 優(yōu)選的式II化合物或其鹽選自：
[005引
其中化為 芐基。
[0053] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的制備式Int所示化合物的方法，當(dāng)ni= 1，ri2= 0時(shí)，先使式II所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，再脫去保護(hù)基團(tuán)Pg2;
[0054] 當(dāng)ni=l，n2= 1時(shí)，先脫去式II所示化合物或其鹽的保護(hù)基團(tuán)Pg2,再使之發(fā)生 閉環(huán)反應(yīng)；
[00巧]當(dāng)ni= 0,η2= 1時(shí)，先脫去式II所示化合物或其鹽的保護(hù)基團(tuán)Pg2,再使之發(fā)生 閉環(huán)反應(yīng)。
[0056] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式Int所示化合物或其鹽的方法，其中所述的閉 環(huán)反應(yīng)在堿的催化作用下進(jìn)行，或者在縮合劑的作用下進(jìn)行，
[0057] 優(yōu)選地，所述的堿選自氨氧化鋼、甲醇鋼、甲基裡、正下基裡、碳酸飽，優(yōu)選為甲醇 鋼或碳酸飽，
[0058] 優(yōu)選地，所述的縮合劑選自：1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽巧DC)、N，N'-幾基二咪挫（CDI)、二環(huán)己基碳二亞胺值CC)、POCI3,、疊氮憐酸二苯醋 (DPPA)、雙（2-氧代-3-惡挫烷基）次憐酷氯度0P-C1)、氯代憐酸二乙醋值ECP)，優(yōu)選為 EDC。
[0059] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式Int所示化合物或其鹽的方法，其中所述的閉 環(huán)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑選自：N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、四氨巧 喃、甲基叔下基酸、甲苯、1-徑基苯并Ξ挫、Ξ乙胺等，優(yōu)選N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、1-徑 基苯并Ξ挫、Ξ乙胺。
[0060] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式Int所示化合物或其鹽的方法，其中所述的閉 環(huán)反應(yīng)在-5°C~85°C的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0°C~75°C的溫度下進(jìn)行，例如0°C、55°C、 70。(：、75。(：或80。(：。
[0061] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式Int所示化合物或其鹽的方法，其中，脫去保護(hù) 基團(tuán)時(shí)所用的脫保護(hù)劑選自HCl和Ξ氣乙酸，優(yōu)選為HCl。
[0062] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，式Int-1所示化合物的合成路線如下所示：
[0063]
[0064]使式2所示化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，再脫去保護(hù)基團(tuán)芐基度η)，獲得式Int-1所示化 合物，具體包括W