一種噁唑啉酮抗生素的新合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及泰地哇胺中間體的新合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰地哇胺磯酸醋于2014年6月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于由耐甲氧西林金球菌引起的 復(fù)雜皮膚和軟組織感染。泰地哇胺磯酸醋是細(xì)菌蛋白合成抑制劑，是利奈哇胺的升級(jí)品 種。與傳統(tǒng)抗生素不同，泰地哇胺磯酸醋選擇性與細(xì)菌的50S亞單位核糖體結(jié)合，干擾包括 mRNA、30S核糖體及起始因子等的70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌蛋白合成。由于此 抑制過(guò)程處于蛋白翻譯的早期階段，因此不易與其它機(jī)理的抗生素發(fā)生交叉耐藥。
[0003]專(zhuān)利W02005058886 和文獻(xiàn)化r.J.Med.Chem. ,2011，46,1027-1039 報(bào)告了泰地哇 胺磯酸醋的合成工藝，該專(zhuān)利先構(gòu)建居甲基嗯哇晰麗環(huán)，然后通過(guò)Stille反應(yīng)，生成泰地 哇胺，最后成泰地哇胺磯酸醋。
[0004]
[0005] 但是，該策略W穩(wěn)定性不佳的嗯哇晰麗環(huán)為起始物料，不利于大生產(chǎn)中的物料采 購(gòu)和儲(chǔ)存；另外，反應(yīng)中需要使用毒性較大的砸試劑，不但增加反應(yīng)步驟、降低效率、抬升成 本，更加嚴(yán)重的問(wèn)題是對(duì)產(chǎn)品安全性造成威脅，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 專(zhuān)利W02010042887報(bào)道了泰地哇胺磯酸醋的另一種合成策略。WCbz-保護(hù)苯胺 為起始原料，在了基裡作用下生成Cbz-氨基苯測(cè)酸，然后在Pd試劑催化下與甲基四氮哇化 巧漠化物發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，得到關(guān)鍵中間體（1)。中間體（1)與了醜縮水甘油反應(yīng)，形成 泰地哇胺的嗯哇晰麗環(huán)，隨后形成磯酸醋。
[0007]
[0008] 此工藝較早期工藝的主要改進(jìn)在于攝棄了毒性較大的砸試劑，從而使反應(yīng)對(duì)環(huán)境 更加友好。但是Suzuki反應(yīng)所需的測(cè)酸需要使用了基裡制備，對(duì)大生產(chǎn)的安全性造成了巨 大隱患。此外，Suzuki反應(yīng)中需要使用對(duì)氧極為敏感的Η環(huán)己基麟，對(duì)工藝操作和過(guò)程控 制提出了很高要求，工藝魯棒性不夠，為工業(yè)化生產(chǎn)留下隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所用的策略是，通過(guò)分析Suzuki反應(yīng)的兩個(gè)砲塊分子的電子云密度，決定 反轉(zhuǎn)測(cè)酸-漠化物，改變?cè)缙诠に嚨姆磻?yīng)順序，將甲基四氮哇化巧漠化物在安全且溫和的 Miyaura反應(yīng)條件下制成測(cè)酸頻哪醇醋（3)。反應(yīng)結(jié)束后，化合物（3)可分離，也可不經(jīng)分 離，在一蓋中直接加入Cbz-氨基鄰氣漠苯和第二批鉛源或不加入第二批鉛源，并通過(guò)調(diào)控 堿的強(qiáng)度控制一蓋中Miyaura和Suz址i反應(yīng)順次發(fā)生，最大限度地降低了自身偶聯(lián)產(chǎn)物的 形成。
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[0011] 本發(fā)明所用的反應(yīng)條件不使用了基裡，增加了反應(yīng)的安全性。同時(shí)，革除了基裡的 同時(shí)也可W避免使用零下78度的低溫及嚴(yán)格無(wú)水的THF，前者使反應(yīng)更易于控制、減少低 溫反應(yīng)造成的大量能耗；后者徹底消除了THF中過(guò)氧化物對(duì)大生產(chǎn)造成的隱患，且由于使 用Pd催化劑的Miyaura反應(yīng)對(duì)二氧六環(huán)的無(wú)水要求并不是非常嚴(yán)格，也有利于減少試劑預(yù) 處理過(guò)程中的工作量，進(jìn)而降低人力成本，縮短生產(chǎn)時(shí)間。相比于零下78度送樣的低溫，加 熱至80攝氏度對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)而言相對(duì)簡(jiǎn)單，且能耗較低溫更加經(jīng)濟(jì)。此外，在我們對(duì)專(zhuān)利 W02010042887的研究中發(fā)現(xiàn)，了基裡反應(yīng)的時(shí)間不能過(guò)長(zhǎng)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，由于冷卻介 質(zhì)的消耗，體系內(nèi)溫上升，導(dǎo)致裡化溫度高于零下70攝氏度，進(jìn)而生成較多的脫漠化合物， 降低反應(yīng)收率，浪費(fèi)物料。相反，我們?cè)谘芯糠磻?yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，將Miyaura反 應(yīng)延長(zhǎng)至24小時(shí)，Suzuki反應(yīng)延長(zhǎng)至60小時(shí)時(shí)，對(duì)反應(yīng)均無(wú)不利影響。送樣的反應(yīng)時(shí)間， 有利于后期工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)車(chē)間的靈活排班，在一定程度上降低勞動(dòng)強(qiáng)度。
[0012] 在開(kāi)發(fā)的早期階段，我們僅調(diào)換了測(cè)酸和漠化物的順序，先驗(yàn)證對(duì)電子云密度預(yù) 測(cè)的準(zhǔn)確性。正性結(jié)果證實(shí)了我們的猜測(cè)。由于Miyaura和Suz址i反應(yīng)使用相近的反應(yīng)條 件和相同的Pd源，減少了原材料和試劑的種類(lèi)，利于生產(chǎn)時(shí)對(duì)物料的質(zhì)量控制。且由于反 應(yīng)條件近似，生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備控制更加簡(jiǎn)便，利于小試、中試和大生產(chǎn)的銜接。更重要的是， 通過(guò)改變反應(yīng)物參與反應(yīng)的順序，間接增加了反應(yīng)活性和反應(yīng)試劑在面對(duì)反應(yīng)條件時(shí)的穩(wěn) 定性，避免了使用W00042887 專(zhuān)利中的Pd2(化a)3和極易被氧化的H環(huán)己基麟。
[0013]W02010042887中，使用了基裡時(shí)，測(cè)酸的產(chǎn)率為66%，我們的Pd催化反應(yīng)的產(chǎn)率 為63%，雖然底物有所不同，但送個(gè)結(jié)果仍然進(jìn)一步證明了本發(fā)明方法的有效性。在獲得 初步的肯定性結(jié)果之后，我們發(fā)現(xiàn)Miyaura反應(yīng)后，測(cè)酸醋在粗品狀態(tài)下的純度也很好，通 過(guò)驗(yàn)證性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，粗品測(cè)酸醋的純度也可W保證后續(xù)Suzuki反應(yīng)不受不利影響。因此， 我們開(kāi)始探索在一蓋中合成測(cè)酸醋并繼續(xù)Suzuki反應(yīng)的可能性，結(jié)果令人滿(mǎn)意。在確定一 蓋法的策略可W成功后，我們對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，首先時(shí)將Pd催化劑的載量從 10%降低到5%，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不受影響，收率幾乎不變。隨后，我們分析，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，Pd在 反應(yīng)過(guò)程中是循環(huán)的，只要反應(yīng)條件控制到位，Pd試劑的活性不會(huì)由大幅度的降低。基于 送點(diǎn)推測(cè)，我們略去了在Suzuki反應(yīng)前補(bǔ)加Pd源的步驟，僅使用Miyaura反應(yīng)中加入的Pd 源，供兩步反應(yīng)使用，結(jié)果同樣令人滿(mǎn)意。最后一蓋法、5%Pd試劑載量、單次加入Pd源的工 藝，^88%的收率得到目標(biāo)中間體，而在胖02010042887中，兩步法的最終總收率為57%， 本發(fā)明方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
[0014] 綜上所述，本發(fā)明所用的條件較先前的工藝更加溫和、安全、易于控制且環(huán)境友 好。采用一蓋法合成工藝，簡(jiǎn)化了操作；使用常規(guī)Pd試劑和不易氧化的廉價(jià)配體，降低成 本、增加工藝魯棒性。W上優(yōu)勢(shì)使本發(fā)明的工藝更適于工業(yè)大生產(chǎn)，保證泰地哇胺磯酸醋生 產(chǎn)原料的質(zhì)量和持續(xù)供應(yīng)。
[0015] 本發(fā)明所用的條件較先前的工藝更加溫和、安全、易于控制且環(huán)境友好。采用一蓋 法合成工藝，簡(jiǎn)化了操作；使用常規(guī)Pd試劑和不易氧化的廉價(jià)配體，降低成本、增加工藝魯 棒性。W上優(yōu)勢(shì)使本發(fā)明的工藝更適于工業(yè)大生產(chǎn)，保證泰地哇胺磯酸醋生產(chǎn)原料的質(zhì)量 和持續(xù)供應(yīng)。
[001引縮寫(xiě)列表
[0017] Pd(PPhs) 4四（s苯基麟）鉛
[001引 Pd腫}13)2化 二（S苯基麟）二氯化鉛
[001引 Pd2(dba)3 二（一亞予基丙麗）一鉛
[0020]Pd(dppf)2化·邸2化 1，1'-雙（二苯麟基）二茂鐵二氯化鉛（Π)二氯 甲焼復(fù)合物
[0021] Pd(0Ac)2 醋酸鉛
[002引 BINAP (±)-2,2'-雙-(二苯麟基-聯(lián)蔡
[0023] X-Phos 2-二環(huán)己基磯-2,4,6-Η異丙基聯(lián)苯
[0024] Xant-Phos 4, 5-雙二苯基麟-9,9-二甲基氧雜蔥
[00巧]DPPF 1，1'-雙（二苯基麟）二茂鐵
[0026] DMFN，N-二甲基甲醜胺
[0027] DMS0 二甲基亞諷
[002引 HMPT 六甲基麟醜；胺
[0029] NMPN-甲基化咯焼麗
[0030] THF 四氨巧喃
【具體實(shí)施方式】
[00引]實(shí)施例1 ;3-氣-4-(6-(2-甲