一種制備利奧西呱的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種制備抗血栓栓塞性疾病藥物利奧西狐 (；Riociguat)的新方法。 技術(shù)背景 W02] 利奧西狐，英文名稱Riociguat，中文名稱為4,6-二氨基-2-[l-(2-氣節(jié) 基）1H-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋、或者N-[4,6-二氨 基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并巧，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基 甲酸甲醋，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，CAS號為625115-55-1，該化合物最先報道于W003095451， 作為可溶性鳥巧酸環(huán)化酶的刺激劑起作用，且可W作為藥劑用于預(yù)防或治療屯、血管疾病， 例如用于治療高血壓及屯、臟衰竭、穩(wěn)定及不穩(wěn)定的屯、絞痛。該藥物由拜耳公司開發(fā)，用于治 療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)、肺動脈高壓（PAH)，2013年被FDA批準(zhǔn)上市。
[0003]
[0004] 專利W003095451中首先公開了一條利奧西狐的合成路線，如下所示， 陽0化]
[0006] 其中需要經(jīng)過4, 5,6-Ξ氨基喀晚化合物VI中的5號位氨基與氯甲酸甲醋反應(yīng)得 到中間體喀晚氨基甲酸醋VII，最后采用艦甲燒等在氨基甲酸醋上進(jìn)行選擇性烷基化來得 到目標(biāo)物利奧西狐I。該條路線由于在喀晚環(huán)上同時存在Ξ個氨基，烷基化必然存在反應(yīng)選 擇性問題，導(dǎo)致非目標(biāo)氨基甲基化或者烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)與利奧西狐相似 的雜質(zhì)比如VI中的4號位和/或6號位氨基與氯甲酸甲醋反應(yīng)后得到的最終產(chǎn)物，給后期 純化或者雜質(zhì)去除帶來很大的困難，難W達(dá)到對原料藥高純度的質(zhì)量要求。
[0007] 專利CN102939289報道了一條新的工藝路線制備利奧西狐，如下所示：
[0008]
[0009] 該路線通過鈕和錫試劑偶聯(lián)，再還原硝基得到利奧西狐關(guān)鍵中間體4, 5,6-Ξ氨 基喀晚化合物VI，但是仍然避免不了像W003095451中那樣還得經(jīng)過VI中喀晚環(huán)的5號位 氨基與氯甲酸甲醋反應(yīng)來得到中間體喀晚氨基甲酸醋，最后再形成利奧西狐，同樣導(dǎo)致了 上述的問題。而且，該路線采用了錫試劑，在醫(yī)藥領(lǐng)域是絕對慎用的。
[0010] 專利CN104892459對上述工藝路線進(jìn)行了進(jìn)一步改進(jìn)，采用Ν-甲基-Ν-甲酸甲 醋-2-氨基丙二臘為起始原料與中間體脈IV進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)來直接生產(chǎn)利奧西狐，該路線避 免了最后氨基甲酸醋和烷基化反應(yīng)中的位置選擇性問題，減少了相應(yīng)的雜質(zhì)形成，但是原 料Ν-甲基-Ν-甲酸甲醋-2-氨基丙二臘及產(chǎn)物利奧西狐在閉環(huán)反應(yīng)中處于高溫狀態(tài)，其中 的氨基甲酸醋基團(tuán)易遇高溫降解而導(dǎo)致其他副反應(yīng)產(chǎn)生。
[0011]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了解決上述制備利奧西狐的合成工藝中存在的易發(fā)生副反應(yīng)、易產(chǎn)生雜質(zhì)、產(chǎn) 品純化困難等問題，本發(fā)明提供了一種新的制備利奧西狐的方法，其可W高效率地生產(chǎn)高 純度的利奧西狐。
[0013] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0014] 一種制備利奧西狐的方法，包括如下步驟：
[0015] 步驟1，制備結(jié)構(gòu)式V所示的Ν-取代芐基-Ν-甲基-2-氨基丙二臘（或稱2-取代 芐基（甲基）氨基丙二臘），其中取代基R可W為氨、C1-C6直鏈或支鏈烷基、甲氧基，所述 C1-C6直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基等，R取代位置可W是芐基苯環(huán)上剩余5個取代位的任意一個 W上位置、優(yōu)選4號位；優(yōu)選地，R為氨，即芐基上不發(fā)生取代。
[0016] 中間體V的制備方法有多種，比如，可W采用下述3種合成途徑進(jìn)行制備：
[0017] 1-1.將取代的丙二臘VII與甲胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)制得中間體2-甲氨基丙二臘 VI，再對中間體VI進(jìn)行芐基保護(hù)，得到中間體V;
[001引 1-2.將取代的丙二臘VII直接與N-甲基巧取代）節(jié)胺進(jìn)行反應(yīng)，制得中間體V;
[0019] 1-3.將取代的丙二臘VII與巧取代）節(jié)胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制得2-巧取代） 節(jié)氨基丙二臘VII-1，再將中間體VII-1與面代甲燒進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到中間體V。
[0020] 其中取代的丙二臘VII中取代基為離去基團(tuán)LG，選自面素或者橫酸基r1s〇3-，所 述面素選自氣、氯、漠、艦，所述Ri為C1-C6烷基或環(huán)烷基、取代或者未取代的芳香基，所述 C1-C6烷基或環(huán)烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正戊 基、異戊基、新戊基、正己基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，所述取代或者未取代的芳香基選自苯基、節(jié) 基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-艦苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2, 5-二 氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2, 4-二 氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等；更優(yōu)選取代的丙二 臘VII是漠代丙二臘。Ξ種合成途徑如下所示：
[0021]
陽0巧步驟2,制備結(jié)構(gòu)式III所示的5-(N-甲基HR取代）節(jié)氨基-2-[l-(2-氣節(jié) 基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺，其中R的意義與步驟（1)中限定 的相同。
[002引中間體III的制備方法有多種，比如，可W采用下述合成途徑進(jìn)行制備：
[0024] 將步驟（1)中制備的中間體V與結(jié)構(gòu)式IV所示的1-(2-氣芐基）-lH-化挫并 巧，4-b]化晚-3-甲脈（簡稱脈中間體IV)進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到芐基保護(hù)的喀晚環(huán)中間體 III。
[00巧]步驟3,制備結(jié)構(gòu)式II所不的5-甲氨基-2-[l-(2-氣芐基）-lH-R比挫并[3, 4-b] 化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺。
[0026] 中間體II的制備方法有多種，比如，可W采用下述合成途徑進(jìn)行制備：
[0027] 將步驟（2)得到的喀晚環(huán)中間體III進(jìn)行還原反應(yīng)，脫芐基保護(hù)，得到中間體II。
[0028] 步驟4,制備結(jié)構(gòu)式I所示的利奧西狐。
[0029] 通過使步驟（3)得到的中間體II進(jìn)行氨基甲酸醋化反應(yīng)，得到利奧西狐。其中， 氨基甲酸醋化反應(yīng)有多種方式，比如，可w采用下述合成途徑：
[0030] 4-1.中間體II與氯甲酸甲醋在有機堿或者無機堿存在下進(jìn)行氨基甲酸醋反應(yīng)， 得到利奧西狐I，所述的有機堿為Ξ乙胺、D腳(1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締）、Ξ下胺、化 晚中的一種或者兩種W上混合物，所述的無機堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨 化鋼中的一種或者兩種W上混合物；
[0031] 4-2.中間體II與碳酸二甲醋進(jìn)行氨基甲酸醋反應(yīng)，得到利奧西狐I;
[0032] 4-3.中間體II與面代甲燒在縛酸劑W及二氧化碳存在下進(jìn)行氨基甲酸醋反應(yīng)， 得到利奧西狐I，所述的面代甲燒選自氯代甲燒、漠代甲燒、艦代甲燒，所述的縛酸劑選自碳 酸鐘、碳酸飽、碳酸鋼、D腳(1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締）中的一種或者兩種W上混合物。
[0033] 步驟2-4的合成途徑如下所示：
[0034]
[0035] 優(yōu)選地，步驟（2)中脈中間體IV與中間體V的環(huán)合反應(yīng)（或稱關(guān)環(huán)反應(yīng)）是在有 機溶劑中進(jìn)行，所述有機溶劑選自二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亞諷（DMS0)、二甲基乙酷胺 (DMAC)、丙酬（AC)、Ν-甲基化咯燒酬（ΝΜΡ)、六甲基憐酷胺（ΗΜΡΑ)、四甲基尿素?zé)鬗U)、憐酸 Ξ乙醋（ΤΕ巧、憐酸Ξ甲醋（ΤΜΡ)、乙酸乙醋、乙酸異戊醋、W及它們兩種W上的混合物；反 應(yīng)溫度為20-100°C。
[0036] 優(yōu)選地，步驟（3)中的還原脫芐基保護(hù)是通過鈕碳（Pd/C)加氨反應(yīng)進(jìn)行的，鈕碳 加氨反應(yīng)的壓力為0. 1-lOMPa。 陽037] 本發(fā)明的制備方法中，通過制備中間體II和中間體III，將喀晚環(huán)上5號位的氨基 進(jìn)行N-烷基化，使得氮原子更活潑，當(dāng)中間體III與氯甲酸甲醋或者碳酸二甲醋等進(jìn)行氨 基甲酸醋化反應(yīng)時，5號位的氨基更加優(yōu)先于4號位和6號位氨基進(jìn)行反應(yīng)，解決了反應(yīng)選 擇性問題，從而避免產(chǎn)生非目標(biāo)氨基（即4號位和6號位氨基）的甲基化或者烷基化反應(yīng)， 不致產(chǎn)生相應(yīng)的雜質(zhì)；而且，該路線解除了反應(yīng)物及產(chǎn)物在高溫反應(yīng)中發(fā)生分解的隱憂。運 樣，得到的最終產(chǎn)物產(chǎn)率和純度很高，便于提純，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0038] 圖1為實施例9-11中所得的利奧西狐的核磁共振圖譜；
[0039] 圖2為實施例9-11中所得的利奧西狐的質(zhì)譜圖。
【具體實施方式】
[0040] W下結(jié)合具體實施例及附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，運些實施例僅用于 說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0041] 本文中設(shè)及到多種物質(zhì)的添加量、含量及濃度，其中所述的百分含量，除特別說明 夕F，皆指質(zhì)量百分含量。
[0042] 本文的實施例中，如果對于反應(yīng)溫度或操作溫度沒有做出具體說明，則該溫度通 常指室溫。
[0043] 在本發(fā)明中，術(shù)語"結(jié)構(gòu)式η所示的化合物"、"結(jié)構(gòu)式η所示的中間體"、"化合物 η"和"中間體η"表示相同的意義，都是指編號為η的化合物，其中η是指編號I、II、III、 IV、V、VI、VII。類似地，本文中有時將利奧西狐稱為利奧西狐I，它們表示相同的意義。
[0044] 本文中，為簡要起見，有