一種姜黃素磷酸酯類化合物、制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種姜黃素磯酸醋類化合物、制備方法及用途，所述化合物可抑制轉(zhuǎn) 甲狀腺素蛋白（transthyretin,TTR)聚集活性，能夠用做治療與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)的淀 粉樣變性疾病的藥物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在1853年，Virchow首次發(fā)現(xiàn)了人體病變組織存有淀粉樣變性，用賄-硫酸方法 能夠進(jìn)行檢測。隨后研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣變性疾患，是淀粉樣前蛋白形成蛋白纖維沉積于細(xì)胞 間質(zhì)導(dǎo)致組織細(xì)胞核功能受損從而引起一系列臨床疾病。常見有目淀粉樣蛋白聚集導(dǎo) 致的阿爾茨海默病（AD)，W及轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR)聚集導(dǎo)致的老年性系統(tǒng)性淀粉樣變 性?。⊿enilesystemicamyloidosis,SSA)和家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（Familial amyloidpolyneuropathy,FAP)等。目前國內(nèi)外對阿爾茨海默病已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究并 取得了很大進(jìn)展，但對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集導(dǎo)致的老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病和家族性淀 粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變研究得較少，通常只能采取對癥治療的方式緩解臨床癥狀。
[0003]人轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因位于18號染色體長臂18ql2. 1，長度超過7化，包含4個(gè)外 顯子和3個(gè)內(nèi)顯子，外顯子1編碼20個(gè)氨基酸的信號膚和蛋白質(zhì)的前Η個(gè)氨基酸殘基，外 顯子2編碼4~47位氨基酸殘基、外顯子3編碼48~92位氨基酸殘基、外顯子4編碼剩 下的氨基酸殘基93~127。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白由127個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子量約14kD，90 %的 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白由肝臟產(chǎn)生，還有一部分轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的小片段由脈絡(luò)膜叢及視網(wǎng)膜產(chǎn) 生后再進(jìn)入腦脊液和血液。生理?xiàng)l件下，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白主要W非共價(jià)鍵結(jié)合形式聚集形 成四聚體，每個(gè)單體轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白含有8條目-鏈A-H及E和F鏈間的小螺旋，由兩個(gè)反 向平行的4條目折疊鏈DA細(xì)和CBEF組成模形的目桶，兩個(gè)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白單體組成二 聚體，靠單體間的H-H和F-F鏈反向平行的氨鍵穩(wěn)定二聚體結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體結(jié) 構(gòu)由兩個(gè)二聚體單體的A-B環(huán)和相對的二聚體的Η鏈?zhǔn)杷饔眯纬?。正常條件下人血清中 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白濃度約為0. 2g/L~0. 4g/l，參與甲狀腺素和視黃醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。
[0004]大量實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的聚集是導(dǎo)致老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病和 家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變的主要原因。家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變患者由于淀粉樣 物質(zhì)沉積的部位不同而顯示出多種臨床表現(xiàn)，大致分為兩類；（1)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：大多數(shù)病 人W進(jìn)行性發(fā)展的周圍神經(jīng)病為主，主要表現(xiàn)為周圍性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)障礙，如四肢麻木、 遠(yuǎn)端無力、溫覺障礙和膊反射消失等；很多病人出現(xiàn)自主神經(jīng)功能的異常，表現(xiàn)為胃腸道功 能障礙（如腹瀉、腹瀉與便秘交替）、直立性低血壓、汗腺分泌異常、括約肌功能障礙和性功 能障礙，一些病人出現(xiàn)了由于膀脫內(nèi)壓力低及膀脫頸狹窄而造成的排尿困難；（2)神經(jīng)系 統(tǒng)W外的癥狀：因累及包括腎臟、必臟、肝臟、胃腸道、皮膚粘膜、肌肉、眼部及呼吸系統(tǒng)等不 同臟器，而有不同癥狀。表現(xiàn)為腎病綜合征、充血性必力衰竭、必律失常、胃腸道齡血、氮質(zhì) 血癥、結(jié)膜血管異常和瞳孔異常等，各個(gè)癥狀可W獨(dú)立或合并出現(xiàn)。許多病人最終由于必臟 或腎臟損害而死亡，故必臟及腎臟的疾患往往提示生存時(shí)間的長短。
[0005] 老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病患者的臨床表現(xiàn)報(bào)道較少，主要是必臟疾病，如必率 失常、必室肥厚、左/右束支傳導(dǎo)阻滯、必房纖維性顫動(dòng)和必衰等。
[0006]目前對于由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的聚集導(dǎo)致老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病和家族性淀 粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變的治療方法較少，迄今尚無特異性消退淀粉樣物質(zhì)沉積灶的方法，主 要W對癥支持療法為主，用來推遲祀器官的功能衰減，提高生活質(zhì)量，延長生存期。由于轉(zhuǎn) 甲狀腺素蛋白主要在肝臟合成，國外從90年代初開始運(yùn)用肝移植的方法治療由于轉(zhuǎn)甲狀 腺素蛋白變異導(dǎo)致的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變并取得了良好的效果，臨床研究結(jié)果表 明肝移植能夠使血清中變異的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白明顯減少，病人活檢的神經(jīng)脫髓銷減少，軸 索退變的速率減慢，臨床神經(jīng)疾患的發(fā)展進(jìn)程減慢，對輕癥病人可能使其神經(jīng)癥狀停止發(fā) 展。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示術(shù)后1年及5年的生存率分別為82%和60%，在疾病早期施行肝移植從 利益/風(fēng)險(xiǎn)比來看是可行的。
[0007] 肝臟移植是目前治療由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集導(dǎo)致疾病的唯一有效措施，但并非 是一種十分完美的方法。它不僅使受者、供者面臨極大的應(yīng)激，而且肝臟來源、手術(shù)中及手 術(shù)后高昂的費(fèi)用都限制了送種治療方法的廣泛使用，與之相比藥物治療更加具有實(shí)際意 義。
[0008]目前國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的人體內(nèi)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)蛋白形成淀粉樣病變的過程 是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體首先解聚成轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白單體，然后由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白單體聚 集形成纖維狀病變組織。因此，如果能抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體解聚或抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素 蛋白單體聚集，均可抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白纖維化的形成。
[0009] 姜黃素是一種從姜科姜黃屬植物中提取得到的多酪類化合物，為澄黃色結(jié)晶性粉 末，不溶于水和己離，溶于己醇、丙麗、醋酸和己二醇，在酸性和中性條件下呈黃色，在堿性 條件下呈紅褐色，姜黃素的結(jié)構(gòu)如下：
[0010]
[0011] 近年來研究表明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血脂W及抗腫瘤等多種生物活性， 2009年化11a化andam等首先報(bào)道姜黃素對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性起到一定的作 用。他們通過英光抑制及8-苯胺基-1-蔡礙酸倭（AN巧置換等方法研究姜黃素與轉(zhuǎn)甲狀 腺素蛋白活性位點(diǎn)結(jié)合后相互作用關(guān)系，方法為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白被變性劑誘導(dǎo)，使第H、四 單體發(fā)生改變，再通過放射英光及戊二醒交聯(lián)等技術(shù)，在送個(gè)活性位點(diǎn)上結(jié)合姜黃素，后者 可抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白活性。研究結(jié)果表明姜黃素在生理抑環(huán)境下可結(jié)合轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋 白，穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白第H、四單體結(jié)構(gòu)。姜黃索可能成為在分子水平穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋 白結(jié)構(gòu)的因素，能夠阻止與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)的淀粉樣變性及其它淀粉樣變性疾病的病 理變化。
[0012] 雖然姜黃素表現(xiàn)出一定抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集活性，但其水溶性差，代謝速度 快，生物利用度低，極大地限制了它在臨床上的使用。為了尋找生物活性更強(qiáng)、藥代動(dòng)力學(xué) 性質(zhì)更加合理的藥物，本實(shí)驗(yàn)室合成了一系列姜黃素衍生物，部分化合物表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑 制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的之一在于提供一種姜黃素磯酸醋類化合 物。
[0014] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種姜黃素磯酸醋類化合物的制備方法。
[0015] 本發(fā)明的目的之Η在于提供一種姜黃素磯酸醋類化合物的用途，所述化合物具有 良好的抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集活性，可用做治療與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)的淀粉樣變性疾 病的藥物。
[0016] 本發(fā)明的目的是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0017] 一種姜黃素磯酸醋類化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如下：
[0018]
[001引其中，X為0或S，
[0020] Ri和R2可W相同也可不同，分別獨(dú)立為：
[0021] (1)取代磯酸與離子形成的鹽或硫代磯酸與離子形成的鹽，所述離子為H\NH/或 金屬離子，所述金屬離子優(yōu)選為Li\化\r、化2\Mg2\Ca2+或化;或
[0022] (2)與有機(jī)堿形成的鹽；所述有機(jī)堿優(yōu)選為甲胺、二甲胺、Η甲胺、己胺、二己胺、 Η己胺、脈嗦或己醇胺；或
[0023] 做苯環(huán)；或
[0024] (4)碳原子數(shù)為1~10的直鏈、支鏈或環(huán)狀焼姪基；或
[0025] (5)碳鏈中間或末端連接苯環(huán)的碳原子數(shù)為1~10的直鏈、支鏈或環(huán)狀焼姪基。
[0026] 優(yōu)選本發(fā)明所述姜黃素磯酸醋類化合物為W下化合物：
[0027] 4- [ (1Ε，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基磯酸醋（下文簡稱化r-1)，結(jié)構(gòu)式如式（1)所示：
[0028]
*
[0029] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基-0-甲基磯酸鋼（下文簡稱化r-2)，結(jié)構(gòu)式如式（2)所示：
[0030]
m
[0031] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基磯酸二鋼（下文簡稱化r-3)，結(jié)構(gòu)式如式（3)所示：
[0032]
[0033] 4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二甲基磯酸醋（下文簡稱化r-4)，結(jié)構(gòu)式如式（4)所示：
[0034]
?
[0035] 4-[(lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二己基磯酸醋（下文簡稱化r-5)，結(jié)構(gòu)式如式（5)所示：
[0036]
[0037] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二異丙基磯酸醋（下文簡稱化r-6)，結(jié)構(gòu)式如式（6)所示：
[0038]
[0039] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二叔了基磯酸醋（下文簡稱化r-7)，結(jié)構(gòu)式如式（7)所示：
[0040]
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[0041] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二帰丙基磯酸醋（下文簡稱化r-8)，結(jié)構(gòu)式如式（8)所示：
[0042]
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[0043] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二環(huán)己基磯酸醋（下文簡稱化r-9)，結(jié)構(gòu)式如式（9)所示：
[0044]
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[0045]