4-(3-氰基苯基)-6-吡啶基嘧啶mglu5調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】4-(3-氰基苯基）-6-吡啶基嘧啶MGLU5調(diào)節(jié)劑
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的化合物及其作為mGlu5調(diào)節(jié)劑的用途。在此描述的化合物可以 是在治療或預防涉及谷氨酸能神經(jīng)傳遞的疾病中有用的。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的 藥用組合物以及在預防或治療此類神經(jīng)病理學疾病中這些化合物和組合物的制造和用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 谷氨酸鹽是大腦中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸鹽通過離子型谷氨酸受體和代 謝型谷氨酸受體發(fā)揮其作用。存在八種代謝型谷氨酸（mGlu)受體，這八種代謝型谷氨酸 (mGlu)受體屬于C類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家族。這八種mGlu受體基于其序列相似性、 藥理學性質(zhì)以及轉(zhuǎn)導機制可以進一步分為三組。這些mGlul和mGlu5受體屬于組I ;這些受 體主要位于突觸后并且通過Gq/11途徑偶聯(lián)。組II由mGlu2和mGlu3受體構(gòu)成，并且組III 由mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8受體構(gòu)成；組II和組III受體兩者位于突觸前并且主要 通過Giai偶聯(lián)。這些mGlu受體由三種不同區(qū)域構(gòu)成；胞外區(qū)（捕蠅草結(jié)構(gòu)域）、跨膜區(qū)以及 胞內(nèi)區(qū)。谷氨酸鹽結(jié)合胞外位點。調(diào)節(jié)劑結(jié)合跨膜結(jié)構(gòu)域，其中它們可以起增強（正向別 構(gòu)調(diào)節(jié)劑或PAM)或降低（負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑或NAM)谷氨酸鹽活性的作用。這些mGlu受體 涉及微調(diào)神經(jīng)反應以及改變谷氨酸能信號傳遞，該谷氨酸能信號傳遞牽涉人類以及其他物 種中廣泛的疾病過程（例如，參見，安原（Yasuhara)和沙基（Chaki)，開放的藥物化學雜志 (The Open Medicinal Chemistry Journal)，2010,4, 20-36)。因此，調(diào)節(jié)谷氨酸能信號傳 遞的活性在治療各種神經(jīng)障礙和精神障礙中可以是有效的。
[0004] 本發(fā)明涉及代謝型谷氨酸受體（具體是mGlu5受體）的調(diào)節(jié)劑。mGlu5受體在涉及 情緒、動機過程以及認知功能的整個皮層、海馬體、紋狀體、尾狀核和伏核區(qū)域中都是豐富 的。作用于mGlu5受體的化合物在治療、預防、緩解、控制或降低的多種病狀的風險中具有 效用；特別重要的那些病狀包括以下項中的一種或多種：癡呆（包括老年性癡呆和由AIDS 引起的癡呆），疼痛（包括頭痛（例如偏頭痛以及叢集性頭痛）、炎性疼痛（例如炎性舌痛）、 內(nèi)臟痛綜合征（例如疼痛性膀胱綜合征）、胃腸痛（包括腸易激綜合征），搔癢，纖維肌痛， 泌尿道障礙（包括失禁、前列腺炎、尿頻、夜尿、膀胱過動癥、膀胱炎、良性前列腺增生、逼尿 肌反射亢進、出口梗阻、尿急、盆腔過敏、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛癥、原發(fā)性膀胱超敏 反應），物質(zhì)相關性障礙（包括成癮、酗酒、酒精依賴、酒精戒斷、安非他明依賴、安非他明戒 斷、可卡因依賴、可卡因戒斷、阿片樣物質(zhì)依賴、阿片樣物質(zhì)戒斷），焦慮性障礙（包括廣場 恐怖癥、廣泛性焦慮障礙（GAD)、強迫癥（OCD)、驚恐性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、社交恐懼癥 和特定恐懼癥、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙），飲食失調(diào)（包括肥胖癥、厭食癥和貪食癥），注意力 缺陷/多動癥（ADHD ;ADD)，注意力和警覺、執(zhí)行功能和記憶中的缺陷和異常，運動障礙（包 括帕金森病、左旋多巴誘發(fā)的異動癥、圖雷特綜合征、亨廷頓病、肌張力障礙、下肢不寧綜合 征、單純抽搐、復雜抽搐以及癥狀性抽搐、周期性肢動綜合征），肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥 (ALS)，多發(fā)性硬化，精神分裂癥，癌癥（包括黑色素瘤、鱗狀細胞癌以及星形細胞瘤），情緒 障礙（包括重性抑郁障礙、心境惡劣、難治性抑郁癥和雙相型障礙I和II)，包括遺傳病和發(fā) 育障礙的罕見神經(jīng)疾?。òㄗ蚤]癥譜系障礙[阿斯伯格綜合征、瑞特綜合征、未另外指定 的廣泛性發(fā)育障礙、兒童期崩解癥]和唐氏綜合征），脆性X綜合征以及智力遲鈍的其他領 域，胃腸道障礙（包括胃食管返流疾病、功能性消化不良、功能性燒心、腸道易激綜合征、功 能性腹脹、功能性腹瀉、慢性便秘、術(shù)后腸梗阻），癲癇，視剛膜病變，神經(jīng)保護（包括阿爾茨 海默病、中風、癲癇持續(xù)狀態(tài)和頭部損傷），缺血（包括腦缺血，尤其急性缺血，眼睛的缺血 性疾?。∪獐d攣（例如局部或全身痙攣狀態(tài)），包括副腫瘤綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫 性障礙，脊肌萎縮癥，嘔吐，皮膚病以及與谷氨酸能信號傳遞的不規(guī)律性相關的任何其他障 礙。
[0005] 已經(jīng)提出該谷氨酸能系統(tǒng)是一種精神病病理學的介體，并且潛在地，它是抗抑郁 藥的治療作用的常見路徑（莎娜科拉（Sanacora)等人，神經(jīng)藥理學（Neuropharmacology)， 2012,62,63-77)。該mGlu5受體位于海馬體和前額皮質(zhì)中的γ氨基丁酸能中間神經(jīng)元 上；抑制在這些神經(jīng)元上的mGlu5可以導致中間的中間神經(jīng)元的抑制解除，最終導致谷氨 酸能傳遞的降低（沙基（Chaki)等人，神經(jīng)藥理學，2012,66,40-52)。已經(jīng)顯示，急性給予 mGlu5NAM(GRN-529)在減輕抑郁（減少在懸尾測試和強迫游泳測試中的移動時間）、焦慮 (通過衰減壓力誘導的高熱）和疼痛（由于坐骨神經(jīng)結(jié)扎逆轉(zhuǎn)痛覺過敏）（休斯（Hughes) 等人，神經(jīng)藥理學，2012,66, 202-214)。因此，mGlu5調(diào)節(jié)劑在治療抑郁、焦慮及其他情緒障 礙和疼痛方面中可以是有用的。
[0006] 已經(jīng)在炎性疼痛的模型中證實mGlu5拮抗劑/NAM作為鎮(zhèn)痛藥的活性。完全弗氏佐 劑注射的舌（炎性舌痛的模型）中，當在初試大鼠中連續(xù)鞘內(nèi)給予選擇性mGlu5激動劑誘 發(fā)觸摸痛時，選擇性mGlu5拮抗劑顯著降低機械性觸摸痛以及熱痛敏（劉（Liu)等人，神經(jīng) 炎癥雜志（Journal of Neuroinflammation)，2012,9:258)。mGlu5 受體的 NAM 和詰抗劑可 以具有降低內(nèi)臟痛綜合征的功效。例如，在疼痛性膀胱綜合征（內(nèi)臟痛綜合征的類型）中， 在扁桃體的中央核（用于處理膀胱傷害感受的神經(jīng)調(diào)節(jié)的關鍵位點）中的mGlu5受體的藥 理活化已經(jīng)顯示出導致增加對驅(qū)使膀胱痛敏化的膀胱膨脹的反應（克羅克（Crock)等人， 神經(jīng)科學雜志（Journal of Neuroscience)，2012, 32,14217-14226)。谷氨酸受體分布于 其中谷氨酸鹽在三叉神經(jīng)血管活化、中樞敏化以及皮層擴散性抑制（CSD)中具有關鍵作用 的疼痛傳遞結(jié)構(gòu)中；對偏頭痛和叢集性頭痛病理生理學是重要的區(qū)域中（蒙蒂思與戈德比 (Monteith&Goadsby)，神經(jīng)學當前治療觀點（Current Treatment Options in Neurology)， 2011，13,1-14)。通過由電刺激下頌神經(jīng)進行誘導三叉神經(jīng)尾核的淺層中長時程增強來證 實mGlu5在中樞敏化中的具體作用，該刺激由mGlu5NAM MPEP選擇性阻斷的mGlu5激動劑 CHPG 進行（梁（Liang)等人，疼痛（Pain)，2005,114,417-428)。
[0007] 該mGlu5受體在對多種物質(zhì)濫用的行為反應中發(fā)揮了至關重要的作用并且因此 可以在治療物質(zhì)濫用相關的障礙中具有一定作用。該mGlu5受體位于大腦區(qū)域中，這些大 腦區(qū)域被認為參與獎賞相關行為，例如終紋床核。mGlu5受體的急性藥理性拮抗作用已經(jīng)顯 示出破壞例如精神刺激劑（例如，可卡因；格呂特爾（Grueter)等人，神經(jīng)科學雜志，2008 ; 28,9261-9270)、酒精（布萊諾（Blednov)和哈里斯（Harris)，國際神經(jīng)精神藥理學雜志 (The International Journal of Neuropsychopharmacology) 2008,11，775-793)和煙喊 (帕爾馬蒂爾（Palmatier)等人，神經(jīng)精神藥理學（Neuropsychopharmacology) 2〇〇8,33， 2139-2147)的增強特性。
[0008] 當選擇性血清素再攝取抑制劑經(jīng)受長起效時間時，苯二氮平一般被認為是有效 的抗焦慮劑，但是受到劑量限制性副作用，這些副作用包括鎮(zhèn)靜、記憶損傷和濫用。該 mGlu5受體在與焦慮相關的若干大腦區(qū)域中表達并且可以在治療焦慮障礙中發(fā)揮作用。 mGlu5NAM非諾班被證實在多重動物模型（壓力誘導的高熱模型、沃格爾（Vogel)沖突測 試、蓋勒-賽夫特（Geller-Seift er)沖突測試、條件性情緒應答測試）中具有抗焦慮用 作（波特（Porter)等人，藥理學與實驗治療學雜志（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，2005, 315, 711-721) einGluSNAM非諾班還在廣泛性焦慮障礙 (GAD)的第2期試驗中顯示出效力。
[0009] 與健康的對照相比，在注意力不足多動癥（ADHD)兒童中質(zhì)子能譜學已經(jīng)顯示 出在右前額皮質(zhì)和左紋狀體中谷氨酸能共振的增加，其中該共振是在與ADHD癥狀的發(fā) 病年齡相關的前額皮質(zhì)中（麥克馬斯特（MacMaster)等人，生物精神病學（Biological Psychiatry)，2003, 53,184-187)。患有ADHD的患者中拷貝數(shù)變體關聯(lián)分析已經(jīng)顯示出在 編碼mGlu5受體（GRM5)的基因中和其他谷氨酸能信號傳導途徑基因中的變化（伊利亞 (Elia)等人，分子精神病學（Molecular Psychiatry)，2010,15,637-646)。這表明谷氨酸 能信號傳遞通過mGlu5拮抗作用或負向別構(gòu)調(diào)節(jié)的改變可以是一種ADHD/ADD的治療策略。 [0010] 黑質(zhì)是在運動機能中發(fā)揮關鍵作用的基底神經(jīng)節(jié)運動回路中的一個關鍵核。 mGlu5受體涉及直接激發(fā)增加放電頻率（firing frequency)和猝發(fā)放電活性的黑質(zhì)神經(jīng) 元（阿瓦德（Awad)等人，神經(jīng)科學雜志，2001，20, 7891-7879)。在包括帕金森病（PD)、圖雷 特病和亨廷頓病的多種運動障礙中黑質(zhì)是病理學的原發(fā)位點。ro的特征在于黑質(zhì)中缺失 產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。針對ro的當前治療包括抵抗多巴胺缺失的左旋多巴療法，盡管該療 法導致左旋多巴誘發(fā)的異動癥（LID)的發(fā)展。存在兩種類型的異動癥，即舞蹈癥（快速不 受控運動）和肌張力障礙（緩慢扭轉(zhuǎn)運動）。紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元的缺失造成了來自 黑質(zhì)的谷氨酸能輸出的增加。在降低ro-LID中臨床驗證了 mGlu5受體的拮抗作用，在不改 變多巴胺能療法的抗帕金森病作用的情況下，顯示出臨床相關的和顯著的抗異動癥作用， 并且在治療其他運動障礙中可以是有用的。mGlu5的拮抗劑或負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑還具有治療 在F 1D中高副發(fā)病變的焦慮和抑郁的潛能。對mGlu5NAM dipraglurant的研究顯示在反轉(zhuǎn) 舞蹈癥和肌張力障礙中的效力，并且據(jù)報道，dipraglurant作為用于其他罕見的肌張力障 礙的療法將進入臨床試驗。
[0011] 在亨廷頓病和圖雷特綜合征中，存在黑質(zhì)活性降低，因此在這些疾病背景下mGlu5 的激動劑和PAM作為治療性處理是有利的。在一個亨廷頓病的小鼠模型中，mGlu5PAM顯示 出是神經(jīng)保護的，保護紋狀體神經(jīng)元免于興奮毒性細胞死亡（多利亞（Doria)等人，英國藥 理學雜志（British Journal of Pharmacology)，2013,169,909-921) 〇
[0012] mGlu5受體的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑在治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀中可以是有 用的，并且在大鼠行為模型中已經(jīng)顯示出具有抗精神病作用（金尼（Kinney)等人，藥理學 與實驗治療學雜志（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)， 2005, 313,199-206)。該mGlu5受體協(xié)同促進NMDA受體功能并且mGlu5PAM在臨床前試驗 中用于治療精神分裂癥。
[0013] mGlu5受體已經(jīng)涉及多種類型非神經(jīng)性癌癥的生長和迀移，這些癌癥包括鱗狀細 胞癌（帕克（Park)等人，腫瘤學報告（Oncology reports)，2007,17,81-87)以及黑色素瘤 (蔡（Choi)等人，PNAS，2011，108,15219-15224)，并且因此mGlu5的調(diào)節(jié)劑可以在治療癌 癥中發(fā)揮作用。
[0014] 脆性X綜合征（FXS)是導致脆性X智力遲鈍肽I (Fmrpl)的水平降低的一種單基 因病。Fmrpl與mGlu5在功能上相反地工作；降低Fmrpl導致增加的mGlu5信號傳遞。存 在良好的臨床前證據(jù)證明FXS可以通過藥理學介入來修飾；在小鼠模型（Fmrl敲除）中， FXS的癥狀和神經(jīng)病理學可以通過mGlu5拮抗作用來挽救（麥克蘭（Michalon)等人，神經(jīng) 元（Neuron)，2012, 74,49-56)，并且已經(jīng)針對FXS的治療在III期臨床試驗中評估了 mGlu5 負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NAM)mavoglurant。FXS是發(fā)展自閉癥譜系障礙的最高已知風險因子。在 DSM-IV分類下，自閉癥譜系障礙（ASD)包括自閉癥、阿斯伯格綜合征、未另外指定的廣泛性 發(fā)育障礙、瑞特綜合征以及兒童期崩解癥。ASD的特征在于社會交往、溝通和語言發(fā)育中的 損傷以及受限的興趣或重復性行為的存在。在谷氨酸能信號傳遞中的活動過強已經(jīng)在ASD 中牽涉到，表明mGlu5拮抗作用針對治療ASD可以是治療有益的。
[0015] 在FXS中最常見的神經(jīng)異常是癲癇。在癲癇模型例如扁桃體激動大鼠中， 存在組I mGlu受體的持久功能增強（唐（Tang)等人，當今神經(jīng)藥理學（Current Neuropharmacology)，2005, 3, 299-307)。已經(jīng)顯示出mGlu5受體負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑阻斷小鼠 癲癇模型中的發(fā)作（查普曼（Chapman)等人，神經(jīng)藥理學，2000, 39,1567-1574)。
[0016] 胃食管返流疾?。℅ERD)經(jīng)常是由瞬時食管下端括約肌舒張（TLESR)引起，這是一 種被認為由mGlu5受體來部分地調(diào)節(jié)的機制。概念驗證試驗顯示出mGlu5的負向別構(gòu)調(diào) 節(jié)劑（ADX10059)通過在整個24h時期內(nèi)在pH〈4下顯著減少時間和降低癥狀性返流發(fā)作 的次數(shù)和時間，在治療GERD中具有功效（凱伍德（Key wood)等人，腸道（Gut)，2009, 58， 1192-1199)。
[0017] mGlu5受體的選擇性阻斷有力地保護了培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元免于NMDA或β -淀 粉樣蛋白毒性以及還免于體內(nèi)模型中的神經(jīng)變性（布魯諾（Bruno)等人，神經(jīng)藥理學 (Neuropharmacology) 2000, 39, 2223-2230)。普遍接受的是淀粉樣蛋白β促成阿爾茨海默 病的發(fā)病。已經(jīng)顯示該mGlu5受體是淀粉樣蛋白β寡聚體的共受體，與細胞的朊病毒蛋白 結(jié)合以活化細胞內(nèi)Fyn激酶（烏姆（Um)等人，神經(jīng)元，2013, 79,887-902)。mGlu5受體的活 化去除了脆性X智力遲鈍肽1對淀粉樣前體蛋白mRNA翻譯（淀粉樣蛋白β的前體）的抑 制作用（索科爾（Sokol)等人，神經(jīng)學（Neurology)，2011，76,1344-1352)。淀粉樣蛋白β 介導的長時程增強的損傷可以通過用mGlu5NAM MPEP共同處理來減弱（王（Wang)等人，神 經(jīng)科學雜志（The Journal of Neuroscience)，2004, 24, 3370-3378)，這表明 mGlu5 負向別 構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以在神經(jīng)保護作用中發(fā)揮作用。
[0018] 肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS ;又稱運動神經(jīng)元?。┦潜碚鳛檫\動神經(jīng)元退化的 神經(jīng)障礙。已經(jīng)將超氧化物歧化酶I(SODl)酶中的突變與家族性肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥 聯(lián)系起來。mGlu5NAM MPEP在ALS(hS0DlG93A)的小鼠