用于治療病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及吡啶酮衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在治療中 的用途。
[0002] 本發(fā)明涉及吡啶酮衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性障礙中的用途，由此涉及 toll樣受體（TLR)的調節(jié)或激動。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質，其特征在于一種細胞 外富含亮氨酸的結構域以及包含一個保守區(qū)域的細胞質延伸。先天免疫系統(tǒng)可以經由在某 些類型的免疫細胞的細胞表面上表達的這些TLR來識別病原體相關分子模式。外來病原體 的識別活化了細胞因予的產生以及在吞噬細胞上的共刺激分子的上調。這導致T細胞行為 的調節(jié)。
[0003] 估計到大部分哺乳動物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經在 人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(簡單命名為TLRl至TLR13)，并且已經在其他哺乳動物 物種中發(fā)現(xiàn)許多它們的等價型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價型并不存在于所有 哺乳動物中。例如，一種編碼類似于人類中TLRlO的蛋白質的基因存在于小鼠中，但是該 基因顯現(xiàn)出過去在某位點被一種反轉錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達TLR11、TLR12以及 TLR13,它們均不存在于人類中。其他的哺乳動物可以表達尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其 他的非哺乳動物物種可以具有與哺乳動物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中發(fā)現(xiàn)）所證實的。這可以使得使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法 復雜化。
[0004] 對于toll樣受體的詳細綜述參見以下雜志論文?；舴蚵琂. A(Hoffmann，J. A)《自 然》（Nature)426,第 33-38 頁，2003 ;阿基拉，S(Akira，S·)，竹田，K(Takeda，K.)和貝少， T (Kaisho，T.)《免疫學年鑒》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 頁，2003;尤勒維 奇，R. J. (Ulevitch，R. J.)《自然綜述：免疫學》(Nature Reviews :Immunology)4,第512-520 頁，2004。
[0005] 指示對Toll樣受體有活性的化合物先前已經得以描述，例如WO 2006117670中的 嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的 嘧啶。
[0006] 然而，對于新穎Toll樣受體調節(jié)物存在一種強烈的需要，這些調節(jié)物與現(xiàn)有技術 的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性以及改進的安全性特性（profile)。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有化學式（I)的化合物
[0009] 或其一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中
[0010] R1是可任選地被一個或多個取代基取代的C16烷基，這些取代基獨立地選自芳基、 鹵素、羥基、氨基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、?；酋０?、C 1 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、砜、亞砜、磺酰 胺、雜環(huán)或腈；
[0011] R2、R3、&和R 5獨立地選自氫、鹵素 、C i 3烷基、C i 3烷氧基、C 3 6環(huán)烷基、芳基、-CF 3 或雜環(huán)；
[0012] 或其中
[0013] 將私與R 3稠合以形成一種環(huán)狀結構，
[0014] 將私與R 4稠合以形成一種環(huán)狀結構或者
[0015] 將R4與R 5稠合以形成一種環(huán)狀結構。
[0016] 在第一實施例中，本發(fā)明提供了具有化學式（I)的化合物，其中R1是正丁基并且 其中R2、R3、RjPR5是氫。
[0017] 在一個另外的實施例中，本發(fā)明涉及具有化學式（I)的化合物，其中&是正丁基 并且其中將私與R 3稠合以形成一種環(huán)狀結構，將R3與R4稠合以形成一種環(huán)狀結構或者將 心與R 5稠合以形成一種環(huán)狀結構。
[0018] 具有化學式（I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物具有作為 藥物的活性，特別是作為Toll樣受體TLR7和/或TLR8調節(jié)物的活性，尤其是TLR7調節(jié)物 的活性。
[0019] 在一個另外的方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學 式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物連同一種或多種藥學上可接 受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0020] 此外，根據(jù)本發(fā)明的具有化學式（I)的化合物或其一種藥學上可接受的鹽、溶劑 化物或多晶型物，或者包括所述的具有化學式（I)的化合物或其一種藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物的藥物組合物可以用作藥劑。
[0021] 本發(fā)明的另一個方面是：具有化學式（I)的化合物或其一種藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物，或者包括所述的具有化學式（I)的化合物或其一種藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或多晶型物的所述藥物組合物可以相應地用于治療涉及TLR7和/或TLR8的 調節(jié)的任何障礙。
[0022] 術語"烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴。
[0023] 術語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0024] 術語"環(huán)烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的碳環(huán)。
[0025] 術語"烷氧基"是指單獨鍵合到氧的烷基（碳和氫鏈），例如像甲氧基基團或乙氧 基基團〇
[0026] 術語"芳基"意指可任選地包括一個或兩個選自N、0和S(特別是選自N和0)的 雜原子的芳香族環(huán)結構。所述芳香族環(huán)結構可以具有5、6或7個環(huán)原子。特別地，所述芳 香族環(huán)結構可以具有5或6個環(huán)原子。
[0027] 術語"雜環(huán)"是指飽和的或部分飽和的分子，并且包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其 他環(huán)醚。包含氮的雜環(huán)包括例如氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及類似物。其他 的雜環(huán)包括例如硫代嗎啉、間二氧雜環(huán)戊烷基以及環(huán)砜。
[0028] 術語"環(huán)狀結構"意指5-7元，優(yōu)選的是6-元的飽和或部分飽和的單環(huán)部分，可任 選地包括選自氮、氧或硫的一種或多種的雜原子。
[0029] 具有化學式（I)的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及堿鹽。合適的 酸加成鹽是從形成無毒鹽的酸形成。合適的堿鹽是從形成無毒鹽的堿形成。
[0030] 本發(fā)明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語"溶劑化物"在此 使用以描述包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子（例如，乙醇） 的分子絡合物。
[0031 ] 術語"多晶型物"是指本發(fā)明的化合物以多于一種的形式或晶體結構存在的能力。
[0032] 可以將本發(fā)明的化合物以晶態(tài)的或非晶態(tài)的產物給予。可以通過如沉淀、結晶、冷 凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法獲得例如呈固體塞、粉劑或膜的這些化合物。它們可以 單獨給予或與一種或多種本發(fā)明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給 予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相締合的一種配制品給予。術 語"賦形劑"在此用以描述除本發(fā)明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇 大體上取決于如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質等因素。
[0033] 本發(fā)明的化合物或其任何亞群可以被配制成用于給予目的不同藥物形式。作為 適當?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身給予藥物的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組 合物，將作為活性成分的一種有效量的具體化合物（任選地呈加成鹽形式）與一種藥學上 可接受的載體組合在緊密混合物中，該載體取決于用于給予所希望的制劑的形式可以采用 多種形式。令人希望地，這些藥物組合物處于適合于例如口服、經直腸或經皮給予的單位 劑型。例如，在制備處于口服劑型的這些組合物中，可以采用任何常見藥物介質，在口服液 體制劑（例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）的情況下，諸如像，水、乙二醇、油、醇 以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋 劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口 服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變?yōu)橐?體形式的固體形式制劑。在適合用于經皮給予的組合物中，該載體可任選地包括滲透增強 劑和/或合適的潤濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質的合適添加劑組合，這些添加 劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進對皮膚的給予和/或可以有 助于制備所希望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮貼劑、作為點劑 (spot-on)、作為軟膏劑。還可以經由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于經由此方式 給予的方法和配制品來給予本發(fā)明的化合物。因此，大體上，本發(fā)明的化合物能以溶液、懸 浮液或干燥粉劑的形式而被給予至肺部。
[0034] 為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利 的。如在此所用的單位劑型是指適合作為單元劑量的物理離散單位，各單位含有預定量 的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效 果。此類單位劑型的實例是片劑（包括刻痕或包衣的片劑）、膠囊劑、丸劑、粉末包（powder packet)、懦米紙囊劑（wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑 (segregated multiple)〇
[0035] 在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現(xiàn)的測試結果來確 定有效量。通常認為有效日用量將為從〇. 〇lmg/kg至50mg/kg體重，更優(yōu)選從0. lmg/kg 至10mg/kg體重?？梢赃m當?shù)貙⑺鑴┝吭谌熘幸赃m當?shù)臅r間間隔作為兩個、三個、四 個或更多個子劑量給予。所述子劑量可以被配制成單位劑型，例如每一單位劑型包含1至 lOOOmg、且特別是5至200mg的活性成分。
[0036] 如本領域的普通技術人員所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決于所使用的具有 化學式（I)的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者 的年齡、體重和總體身體狀況、以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯然該有效量可以降 低或增加，這取決于所治療的受試者的反應和/或取決于對本發(fā)明的這些化合物開處方的 醫(yī)師的評估。因此以上所提及的有效量的范圍僅僅是指導而不是旨在以任何程度限制本發(fā) 明的范圍或用途。
[0037] 化合物的制備
[0038] 根據(jù)方案1制備具有化學式（I)的化合物。
[0039] 方案1 (其中1的制備以一個實例示出）：
[0041] 在極性溶劑（例如乙醇）中，在有堿或沒有堿（例如三乙胺）的情況下，在熱條件 下，可以將方案1中類型A的化合物用胺進行官能化。在極性溶劑（例如乙醇）中，可以將 B的醛基團經還原劑像NaBH4轉化為醇。可以將類型C化合物中的氯在氫氣氛和堿性條件 下使用Pd/C來去除。然后在標準光延反應條件下，將醇基官能化以提供最終產物吡啶酮。
[0042] 中間體A和B的制備描述于文獻（《生物有機化學和藥物化學》（Bioorganic and Medicinal Chemistry) 11，2003,第 4161 頁；《雜環(huán)化學雜志》（J. Heterocyclic Chem.)， 20,41 (1983);《生物有機化學和藥物化學通訊》（Bioorganic and Medicinal Ch