抗焦慮化合物的結(jié)晶形式的制作方法
【專利說明】抗焦慮化合物的結(jié)晶形式 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明大體上涉及抗焦慮化合物的結(jié)晶形式以及該結(jié)晶形式在治療中的方法和 用途并且涉及用于制備該結(jié)晶形式的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 多晶型表示多于一種化學實體的晶體結(jié)構(gòu)的存在。對于任何特定的化學實體，不 容易預測的是其將呈現(xiàn)多晶型。在化學實體是藥物時的情況下，化學實體以多于一種晶體 形式存在的能力可以對藥物的儲存期、溶解度、制劑性質(zhì)、和/或工藝性質(zhì)產(chǎn)生深刻的影 響。此外，藥物的生物學作用可以受多晶型影響。不同結(jié)晶形式在體內(nèi)可以具有不同的攝 取速率，導致低于或高于要求的生物活性。不期望的多晶型甚至可以示出毒性。因此，在藥 物的制造和加工期間未知的多晶型形式的存在可以具有深刻的影響。
[0004] 因此，重要的是能夠理解和控制多晶型。預測藥物的任何可能的多晶型可以消除 在藥物的制造或儲存期間由其他多晶型形式污染的可能性。
[0005] 此外，理解在某些情況下哪種晶體結(jié)構(gòu)是可能的，允許研究者最大化化合物的期 望的性質(zhì)，例如溶解度、制劑性質(zhì)、工藝性質(zhì)、以及儲存期。在新的藥物的開發(fā)中的早期理解 這些因素可以意味著更有活性的、更穩(wěn)定的、或更低成本制造的藥物。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 美國專利第8, 293, 737號（其整體通過引用被并入本文），描述可用作抗焦慮劑的 某些1，8-萘啶-4 (IH)-酮化合物。此類化合物包括1-乙基-6-(茚滿-2-基氨基）-3-(嗎 啉-4-羰基）-1，8-萘啶-4-酮（化合物1)。
[0009] 化合物1具有抗焦慮活性而沒有鎮(zhèn)靜的副作用，并且因此代表1，4-苯并二氮雜卓 類抗焦慮藥（諸如地西泮）的有吸引力的替代物。
[0010] 化合物1的多晶型已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)并且命名為形式B，并且其組合物可被用作治療藥 物以及被用于制備藥物組合物并且呈現(xiàn)對于這樣的目的的合意的特性。通常，形式B，和其 藥物組合物，可用于治療本文描述的多種疾病或紊亂（例如，焦慮性紊亂）或減輕其嚴重 度。形式B是化合物1的穩(wěn)定的結(jié)晶半水合物形式。形式B可以使用如本文描述的多種 技術(shù)來表征，包括但不限于X射線粉末衍射法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、動態(tài)氣相吸 附法（dynamic vapor sorption)，以及熱重傅里葉變換紅外熱譜法（thermogravimetric Fourier-transfor infrared thermogram)〇
[0011] 本文還提供的是藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物1的形式B以及任選地， 選自藥學上可接受的載體、稀釋劑、和賦形劑的另外的成分。
[0012] 本文還提供的是治療多種疾病、紊亂、或狀況的方法，所述方法包括向受試者施用 如本文描述的化合物1的形式B、或其藥物組合物。
[0013] 本文還提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其藥物組合物用于治療多種 疾病、紊亂、或狀況的用途。
[0014] 本文還提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其藥物組合物在制造用于治 療多種疾病、紊亂、或狀況的藥劑中的用途。
[0015] 定義
[0016] 術(shù)語"溶劑化物"指的是與溶劑締合的化合物（例如，化合物1)的形式，通常通過 溶劑分解反應締合。此物理締合可以包括氫鍵結(jié)合。常規(guī)的溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、 DMSO、THF、乙醚、及類似物。在某些實施方案中，使用第3類溶劑形成溶劑化物。溶劑的分 類被定義在，例如，人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，"Impurities:Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)，（2005年 11 月）"中。化合物可以，例如以結(jié)晶形式被制備，并且可以被溶劑化。合適的溶劑化物包括 藥學上可接受的溶劑化物并且還包括化學計量的溶劑化物和非化學計量的溶劑化物二者。 在某些情況下，例如當一種或更多種溶劑分子被并入結(jié)晶固體的晶體點陣中時，溶劑化物 將能夠分離。"溶劑化物"包含溶液相和可分離的溶劑化物二者。代表性的溶劑化物包括水 合物、乙醇化物和甲醇化物。
[0017] 術(shù)語"水合物"指的是與水締合的化合物（例如，化合物1)。通常，包含在化合物的 水合物中的水分子的數(shù)目與水合物中化合物分子的數(shù)目是以明確的比率。水合物包括化學 計量的水合物和非化學計量的水合物二者。因此，化合物的水合物可以，例如由通式R ·XH2O 來代表，其中R是化合物并且其中X是大于〇的數(shù)。給定的化合物可以形成多于一種類型 的化合物，包括，例如單水合物（化學計量的，X為1)、低水合物（非化學計量的，X為大于 0且小于1的數(shù)，例如半水合物（R ·〇. 5H20))、以及多水合物（非化學計量的，X為大于1的 數(shù)，例如二水合物（R · 2H20)和六水合物（R · 6H20))。
[0018] 還要理解的是，具有相同的分子式但在性質(zhì)或其原子的結(jié)合順序或其原子在空間 中的排列上不同的化合物被稱為"異構(gòu)體"。
[0019] 術(shù)語"多晶型"指的是以特定晶體堆積排列的化合物（例如，化合物1)或其水合 物或溶劑化物的結(jié)晶形式。所有多晶型具有相同的元素組成。如本文使用的術(shù)語"結(jié)晶" 指的是由有序排列的結(jié)構(gòu)單元組成的固態(tài)形式。相同化合物或其水合物或溶劑化物的不同 結(jié)晶形式由在固態(tài)中分子的不同堆積引起，不同堆積導致不同的晶體對稱性和/或晶胞參 數(shù)。不同結(jié)晶形式通常具有不同X射線衍射圖形、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學和 電學性質(zhì)、穩(wěn)定性、以及溶解度。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、儲存溫度、以及其他因素可以引起 一種結(jié)晶形式占優(yōu)勢。化合物或其水合物或溶劑化物的各種多晶型可以在不同條件下通過 結(jié)晶來制備。
[0020] 如本文使用的，術(shù)語"雜質(zhì)"指的是包含在化合物（例如，化合物1的形式B)中的 外來物。外來物包括不同于化合物的一種或更多種物質(zhì)。在某些實施方案中，外來物是不 期望的外來物。例如，當期望無水化合物時，包含在該化合物中的溶劑（例如，水）是雜質(zhì)。 當期望結(jié)晶化合物時，包含在該化合物中的該化合物的無定形形式是雜質(zhì)。當期望化合物 的某種多晶型時，包含在該化合物中的該化合物的不同的多晶型是雜質(zhì)。術(shù)語"大體上不含 雜質(zhì)"意指化合物（例如，化合物1的形式B)不含明顯量的外來物（例如，不期望的外來 物）。什么樣的量的外來物構(gòu)成明顯的量取決于主題物質(zhì)并且是在本領(lǐng)域中被理解。在某 些實施方案中，化合物中約Iwt %、約2wt %、約3wt %、約5wt %、約7wt %、或約IOwt %的外 來物是明顯量的外來物。
[0021] 施用所預期的"受試者"包括但不限于人類（即，任何年齡組的男性或女性，例如 兒科受試者（例如，嬰兒、兒童、青少年）或成年人受試者（例如，年青人、中年人、或老年 人））和/或其他非人類動物，例如，哺乳動物（例如，靈長類（例如，食蟹猴、恒河猴）；商 業(yè)上相關(guān)的哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、和/或狗）以及禽（例如，商業(yè)上相關(guān) 的禽諸如雞、鴨、鵝、和/或火雞）。在某些實施方案中，動物是哺乳動物。動物可以是在任 何發(fā)育階段的雄性或雌性。動物可以是轉(zhuǎn)基因動物或基因工程動物。在某些實施方案中， 受試者是非人類動物。在某些實施方案中，動物是魚類。
[0022] 如本文使用的，術(shù)語"施用（administer) "、"施用（administering) "或"施用 (administration)"指的是在受試者中或在受試者上植入、吸收、攝取、注射、吸入、或以其 他方式引入化合物（例如化合物1的形式B)或其藥物組合物。
[0023] 如本文使用的，術(shù)語"組合"和"共施用"可以被可交換地用于指使用多于一種療 法（例如，一種或更多種預防劑和/或治療劑）。術(shù)語的使用不限制向受試者施用療法（例 如，預防劑和/或治療劑）的順序。
[0024] 如本文使用的，術(shù)語"治療（treatment) "、"治療（treat) "和"治療（treating) " 指的是使"病理狀況"（例如，疾病、紊亂、或狀況，或其一種或更多種病征或癥狀）反轉(zhuǎn)、緩 解、延遲其發(fā)作或抑制其發(fā)展。在某些實施方案中，治療可以在一種或更多種病征或癥狀已 經(jīng)發(fā)展或已經(jīng)被觀察到之后被施用。在其他實施方案中，治療可以在不存在疾病或狀況的 病征或癥狀下被施用。例如，治療可以在癥狀發(fā)作之前被施用至易感個體。治療在癥狀已 經(jīng)被解決之后也可以繼續(xù)，例如以延遲或預防復發(fā)。
[0025] 如本文使用的，術(shù)語"預防（prevention) "、"預防（prevent) "和"預防 (preventing)"指的是預先施用藥劑（例如，化合物1的形式B或其藥物組合物）以避免或 預先阻止疾病或紊亂的一種或更多種癥狀的出現(xiàn)。醫(yī)學領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員意識到術(shù)語 "預防（prevention) "、"預防（prevent)"和"預防（preventing)"不是絕對術(shù)語。在醫(yī)學 領(lǐng)域中，這些術(shù)語被理解為指的是預防性施用藥劑以大體上減輕狀況的可能性或嚴重性、 或狀況的癥狀，并且這是本公開內(nèi)容中預期的含義。
[0026] 如本文使用的，術(shù)語"狀況"、"疾病"和"紊亂"被可交換地使用。
[0027] 本文描述的化合物的"有效量"指的是足以引起期望的生物應答（例如，治療狀 況）的量。如由本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將理解的，本文描述的化合物的有效量可以取決 于如下的因素而不同：期望的生物學終點、化合物的藥代動力學、正被治療的狀況、施用模 式、以及受試者的年齡和健康。有效量包括治療性的和預防性的治療。例如，在治療焦慮性 紊亂中，有效量的發(fā)明的化合物可以在治療和/或預防焦慮性紊亂中或為延遲或最小化與 焦慮性紊亂相關(guān)的一種或更多種癥狀，提供治療性的和/或預防性的益處。
[0028] 本文描述的化合物的"治療有效量"是足以在治療狀況（例如，焦慮性紊亂）中或 為延遲或最小化與狀況相關(guān)的一種或更多種癥狀提供治療性益處的量?；衔锏闹委熡行?量意指治療劑單獨的或與其他治療組合的量，這在狀況的治療中提供治療性益處。術(shù)語"治 療有效量"可以涵蓋改進總體治療、降低或避免狀況的癥狀或病因、或提高另一種治療劑的 治療效力的量。
[0029] 本文描述的化合物的"預防有效量"是足以預防狀況（例如，焦慮性紊亂）或與狀 況相關(guān)的一種或更多種癥狀、或預防其復發(fā)的量?；衔锏念A防有效量意指治療劑單獨的 或與其他劑組合的量，這在狀況的預防中提供預防性益處。術(shù)語"預防有效量"可以包括改 進總體的預防法或增強另一種預防劑的預防效力的量。
[0030] 術(shù)語"神經(jīng)突"指的是來自神經(jīng)元的細胞體的任何突起。此突起可以是軸突或樹 突。神經(jīng)突常以微管束來堆積，微管束的生長被神經(jīng)生長因子（NGF)以及微管相關(guān)蛋白 (tau protein)、MAP1、和MAP2刺激。神經(jīng)細胞粘附分子N-CAM同時與另一個N-CAM和成纖 維細胞生長因子受體組合以刺激該受體的酪氨酸激酶活性以誘導神經(jīng)突的生長。
[0031] "對神經(jīng)突增生應答"的疾病是可以通過提高神經(jīng)突增生緩解的疾病、紊亂、或狀 況。對神經(jīng)突增生應答的疾病包括神經(jīng)退行性疾?。ɡ?，多發(fā)性硬化癥和帕金森相關(guān)紊 亂）以及包括包含創(chuàng)傷愈合、脊髓損傷、以及周圍神經(jīng)紊亂的神經(jīng)損傷的疾病。
[0032] 本申請參考多種授權(quán)專利、公布的專利申請、雜志論文、以及其他出版物，其全部 通過引用被并入本文。
[0033] 本文陳述本發(fā)明的一個或更多個實施方案的細節(jié)。依據(jù)詳細描述、附圖、實施例和 權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征、目的、及優(yōu)點將是明顯的。
[0034] 附圖簡述
[0035] 圖1描繪形式B的X射線粉末衍射（XRPD)圖形。
[0036] 圖2描繪形式B的傅里葉變換拉曼（FT拉曼）光譜。
[0037] 圖3描繪形式B的差示掃描量熱法（DSC)熱譜圖。
[0038] 圖4描繪形式B的動態(tài)氣相吸附（DVS)等溫線。
[0039] 圖5描繪形式B的熱重傅里葉變換紅外（TG-FTIR)熱譜圖。
[0040] 圖6描繪形式B的質(zhì)子核磁共振（1H-NMR)光譜。
[0041] 圖7A-B描繪未使用（圖7A)和使用（圖7B)正交偏光鏡記錄的形式B的顯微圖 像?；衔?在左側(cè)圖像中呈現(xiàn)暗色并且在右側(cè)圖像中呈現(xiàn)亮色。
[0042] 圖8描繪在干燥之前（頂部）和之后（底部），形式B的XRPD圖形。為了比較的 目的，該圖形已經(jīng)在y軸方向依比例確定并且補償。
[0043] 圖9描繪從形式B獲得的干燥的樣品的TG-FTIR熱譜圖。
[0044] 圖10描繪形式B的紅外（IR)光譜。
[0045] 某些實施方案的詳細描述
[0046] 化合物I (1-乙基-6-(茚滿-2-基氨基）-3-(嗎啉-4-羰基）-1，8-萘啶-4-酮） 已經(jīng)被報道引起抗焦慮作用?；衔?已經(jīng)示出用于治療諸如焦慮性紊亂的多種中樞神經(jīng) 系統(tǒng)（CNS)的紊亂的明顯的可能性。參見，例如美國專利第8, 293, 737號。
[0047]
[0048] 固體形式
[0049] 在某些實施方案中，將合意的是，提供與無定形的化合物1相比，賦予例如穩(wěn)定性 和/或容易配制的改進的物理特性的化合物1的結(jié)晶多晶型。相應地，本文提供化合物1 的結(jié)晶形式（表示為形式B)。形式B是化合物1的半水合物。形式B在干燥后是穩(wěn)定的， 而化合物1的其他溶劑化物在干燥后較不穩(wěn)定。例如，甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃（THF)、 以及二氧六環(huán)的溶劑化物在干燥后改變結(jié)晶度或示出結(jié)晶度的降低。在某些實施方案中， 形式B具有約2. Owt%的含水量。形式B大體上是非吸濕的。相比之下，化合物1的無水形 式被發(fā)現(xiàn)示出吸濕性的跡象。形式B也被發(fā)現(xiàn)比化合物1的無水形式更穩(wěn)定。在競爭性漿 料實驗（competitive slurry experiment)中，存在無水形式轉(zhuǎn)化成形式B的趨勢。
[0050] 在某些實施方案中，形式B大體上不含雜質(zhì)。在某些實施方案中，形式B 99 %不含 雜質(zhì)。在某些實施方案中，形式B 97%不含雜質(zhì)。在某些實施方案中，形式B 95%不含雜 質(zhì)。在某些實施方案中，形式B 92%不含雜質(zhì)。在某些實施方案中，形式B 90%不含雜質(zhì)。 在某些實施方案中，雜質(zhì)包括外來物，例如形成鹽的酸（salt forming acid)、殘留的溶劑、 或可以由化合物1的制備和/或分離造成的任何其他雜質(zhì)。在某些實施方案中，形式B大 體上不含無定形化合物1。在某些實施方案中，形式B大體上不含化合物1的另一種結(jié)晶形 式。在某些實施方案中，形式B大體上不含化合物1的鹽。在某些實施方案中，形式B大體 上不含化合物1的非水溶劑化物。在某些實施方案中，形式B從甲醇和水的混合物獲得。
[0051] 化合物的不同固體形式基于固體形式中的分子的排列（例如，晶體點陣中的分子 的排列）而在其物理和化學性質(zhì)方面不同。給定的物質(zhì)可以導致多種固體形式，特別是多 種結(jié)晶形式，其中每種形式具有不同的且獨特的物理和化學性質(zhì)，例如溶解度概況、熱力學 和化學穩(wěn)定性、熔點、拉曼光譜、和/或X射線衍射峰。
[0052] 形式B可以通過本文描述的一種或更多種特性來表征，所述特性包括但不限于 XRI3D衍射圖形和/或峰、拉曼光譜和/或峰、DSC熱譜圖、DVS等溫線、TG-FTIR熱譜圖、IR 光譜和/或峰、外觀、熔點、溶解度、和穩(wěn)定性。在某些實施方案中，形式B通過XRH)衍射圖 形和/或峰以及拉曼光譜和/或峰來表征。在某些實施方案中，形式B通過XRH)衍射圖形 和/或峰、拉曼光譜和/或峰、以及至少一種如本文描述的其他技術(shù)（例如，DSC熱譜圖、DVS 等溫線、TG-FTIR熱譜圖、熔點）來表征。
[0053] 在某些實施方案中，形式B通過大體上與圖1中描繪的X射線粉末衍射圖形相似 的X射線粉末衍射圖形來表征。在某些實施方案中，形式B的特征在于，其具有選自表1中 的那些的在其X射線粉末衍射圖形中的一個或更多個峰。在某些實施方案中，形式B通過 選自表1中的那些的在其X射線粉末衍射圖形中的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四 個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少^^一個、至少十二 個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九 個、至少二十個、至少二十一個、至少二十二個、至少二十三個、至少二十四個、至少二十五 個、至少二十六個、至少二十七個、至少二十八個、至少二十九個、至少三十個、至少三十一 個、至少三十二個、至少三十三個、或至少三十四個峰表征。在某些實施方案中，化合物1的 形式B的特征在于