利用流化床制備格氏試劑的制作方法
【專利說明】利用流化床制備格氏試劑
[0001] 本發(fā)明涉及制備格氏試劑的方法，其包括形成鎂顆粒的流體例如，在流體床反應(yīng) 器中。在一個實(shí)施方式中，利用溶劑使鎂顆粒懸浮在，例如反應(yīng)器內(nèi)，所述溶劑是以足以使 顆粒表現(xiàn)為流體的速度流動的液體或氣體。本發(fā)明還涉及這樣的方法，其包括：使鎂顆粒流 體化以形成格氏試劑，和使格氏試劑與底物反應(yīng)作為合成方法的一部分。
[0002] 雖然格氏試劑是制備金屬烷基、芳基和烯基最常用的烷基化試劑，但它們的制備 和使用方法自格氏試劑本身的時間以來幾乎沒有改變過。它們的分批合成可能需要巧妙的 設(shè)計以使反應(yīng)啟動，特別地利用氯化物。誘導(dǎo)時間之后，格氏反應(yīng)似乎自動催化地進(jìn)行，這 表示：一旦形成臨界量的格氏試劑，便暴露新的活性中心，隨后反應(yīng)速率以指數(shù)方式增加。 失控反應(yīng)僅在一種試劑被消耗時停止。因?yàn)楦袷戏磻?yīng)高度放熱，所以如果在長的誘導(dǎo)時間 期間加入大量有機(jī)鹵化物，則可能發(fā)生熱爆炸。產(chǎn)率也經(jīng)常令人失望的低，當(dāng)偶聯(lián)反應(yīng)可發(fā) 生時尤其如此，且在實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模被限制在幾升摩爾溶液。例如，在制藥工業(yè)中，格氏試劑 作為許多多步驟有機(jī)合成的起始階段而極其重要。排名前50的藥物分析顯示：所有合成途 徑的約10 %包含一個或多個格氏步驟。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)的特征在于：使用鎂肩的格氏試劑制備方法是不連續(xù)或分批的。盡管工 業(yè)持續(xù)依賴這些方法來建立化合物（例如活性藥物成分）中的碳碳雙鍵，但它們對格氏試 劑的大工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)而言不是優(yōu)化的。按照慣例，通過使有機(jī)鹵化物與鎂金屬在有機(jī)溶劑 中反應(yīng)來制備格氏試劑。由于這種反應(yīng)的啟動和維持成問題，而且在未小心控制時可發(fā)生 爆炸，所以繁瑣的反應(yīng)條件和安全預(yù)防措施是工業(yè)規(guī)模反應(yīng)所必需的。例如，在分批反應(yīng)器 中使用鎂肩的標(biāo)準(zhǔn)方法具有一些缺點(diǎn)（差的傳熱和傳質(zhì)可導(dǎo)致失控、難以啟動反應(yīng)和潛在 的批次之間的變化）。特別地，在鎂肩表面形成的氧化物層減緩了格氏反應(yīng)并阻止與有機(jī)鹵 化物的進(jìn)一步反應(yīng)。在分批工藝中鎂的活化具有向混合物中加入另一種試劑的缺點(diǎn)，這通 常是緩慢的過程，導(dǎo)致鎂的消耗，且可在格氏試劑的閾值水平形成之后引起不可控的反應(yīng)。 分批的格氏制備具有高放熱性且產(chǎn)生的高溫導(dǎo)致不太期望的預(yù)備規(guī)模的生產(chǎn)。通常，必須 利用新鮮試劑來重新啟動此類制備且需要另一輪的鎂活化。
[0004] 文獻(xiàn)中也已描述了用于進(jìn)行格氏反應(yīng)的連續(xù)工藝。DE1293767公開了這樣的方法， 其中通過向充滿且由頂部補(bǔ)充鎂肩的柱的底部供料溶解在環(huán)醚中的有機(jī)鹵化物來使Mg顆 粒與至少一種有機(jī)鹵化物接觸。在US2464685中描述了使Mg與有機(jī)鹵化物之間實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的 連續(xù)工藝，其中在連續(xù)攪動下，向Mg顆粒主體中供應(yīng)在醚溶液中的有機(jī)鹵化物。US4105703 描述了連續(xù)的格氏工藝，其中向充滿鎂肩的柱狀反應(yīng)器的底部供料環(huán)己基鹵化物溶液，所 述鎂肩從柱的頂部進(jìn)料。在US3911037中，通過如下來連續(xù)制造格氏試劑：向至少一個攪拌 型反應(yīng)容器供料有機(jī)鹵化物和溶劑，同時供應(yīng)Mg并移出產(chǎn)物溢流。這種使用例如攪動床或 填充柱反應(yīng)器的方法的缺點(diǎn)包括：高度放熱反應(yīng)期間非優(yōu)化的傳熱和傳質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了制備格氏試劑的方法，所述方法包括：在反應(yīng)器中形成鎂顆粒和溶 劑的流體；以及使鎂顆粒與至少一種有機(jī)鹵化物接觸以形成格氏試劑，其中流體包含穿過 鎂顆粒床逆重力流動的溶劑，所述鎂顆粒在加入時的尺寸范圍為10-1000 μm，在所述方法 的至少一部分中，所述溶劑的流速范圍為0. 1-0. 3cm/s，以形成在所述溶劑中的鎂顆粒的流 化床。
[0006] 與分批方法或者甚至具有填充床的連續(xù)方法相比，當(dāng)形成格氏試劑時以及與底物 反應(yīng)期間，使鎂顆粒流體化的連續(xù)方法提供了更多產(chǎn)、更安全且更靈活的方法。
[0007] 在優(yōu)選的操作方式中，本發(fā)明的方法是連續(xù)方法，其包括：在反應(yīng)器柱中形成鎂顆 粒和溶劑的流體；使鎂顆粒與至少一種有機(jī)鹵化物接觸以形成格氏試劑；和使格氏試劑與 底物接觸。
[0008] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備格氏試劑的連續(xù)方法，所述方法包括：使鎂顆 粒在流體床反應(yīng)器中反應(yīng)，以及連續(xù)形成格氏試劑以供與底物反應(yīng)，且其中在預(yù)備過程期 間，用新鮮的鎂供料連續(xù)補(bǔ)充任何被消耗的鎂。
[0009] 在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在格氏試劑制備期間維持均勻的溫度梯度的方 法，所述方法包括：使鎂顆粒與有機(jī)鹵化物溶液在流體床反應(yīng)器中反應(yīng)。
【附圖說明】
[0010] 圖1描述了單球（bulk)玻璃反應(yīng)器
[0011] 圖2描述了雙壁不銹鋼反應(yīng)器
[0012] 圖3描述了原位連續(xù)格氏反應(yīng)裝置的示意圖
[0013] 圖4是氣相色譜圖，其描述了使用苯基溴化鎂作為格氏試劑時，溴苯朝向二苯基 甲醇的超過90 %的轉(zhuǎn)化。
[0014] 圖5是氣相色譜圖，其描述了合成子A朝向合成子（synthon)A格氏試劑的超過 90 %的轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化代表活性藥物產(chǎn)品ali skeren的合成中關(guān)鍵的第一步。
[0015] 發(fā)明詳沐
[0016] 當(dāng)在本文中使用時，當(dāng)溶劑的流速高于固體顆粒的沉降速度時，流體來源于固體 顆粒和溶劑的混合物。例如，術(shù)語"流體床"或"流化床"表示逆重力流動的溶劑穿過的顆 粒床，該溶劑的流速足以使得床松動且顆粒-溶劑混合物表現(xiàn)為似乎是流體。在一個實(shí)施 方式中，整個鎂顆粒床表現(xiàn)為似乎是流體。在另一個實(shí)施方式中，在所述方法的至少一部分 中，當(dāng)有機(jī)鹵化物溶液的流速高于鎂顆粒的沉降速度時，整個鎂顆粒床表現(xiàn)為似乎是流體。 在本申請的語境中，術(shù)語"在所述方法的至少一部分中"被理解為表示：在進(jìn)行所述方法的 至少某一階段、位置或時間之時或期間，流體由指定尺寸的顆粒和以指定流速流動的溶劑 的組合形成，但在進(jìn)行所述方法的任何此類階段、位置或時間之時未必都如此，因?yàn)檫B續(xù)的 反應(yīng)和反應(yīng)物補(bǔ)充還可導(dǎo)致不同的組合。特別地，在方法期間，Mg顆粒的尺寸將隨時間變 化，因?yàn)轭w粒在反應(yīng)期間被消耗且最佳流速（取決于粒徑）也可因此改變。
[0017] "有機(jī)鹵化物"是在文獻(xiàn)中已知的化合物。當(dāng)在本文中使用時，有機(jī)鹵化物包括適 用于制造格氏試劑的任何有機(jī)鹵化物。在一個實(shí)施方式中，有機(jī)鹵化物選自烷基鹵化物、 芳基鹵化物和芳烷基鹵化物，其中烷基、芳基和芳烷基中的每種任選地用取代基取代，所述 取代基獨(dú)立地選自直鏈或支鏈烷基、單環(huán)或二環(huán)、烷基單環(huán)或烷基二環(huán)；部分飽和的或芳族 的；碳環(huán)或雜環(huán)的，且所述碳環(huán)或雜環(huán)被任選地取代。在另一實(shí)施方式中，有機(jī)鹵化物是活 性藥物成分的制造中所利用的合成子。在另一實(shí)施方式中，有機(jī)鹵化物是具有低于約300°C 的沸點(diǎn)的那些化合物，其被有意地選擇以基于氣相色譜進(jìn)行分析。在一個實(shí)施方式中，有機(jī) 鹵化物中的鹵化物選自Cl、Br和I。在另一實(shí)施方式中，有機(jī)鹵化物是具有高于約300°C的 沸點(diǎn)的那些化合物，其被有意地選擇以通過不同于氣相色譜的手段進(jìn)行分析。
[0018] 本發(fā)明提供制備格氏試劑的方法，所述方法包括：形成鎂顆粒和溶劑的流體，例如 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在流體床反應(yīng)器中；以及使鎂顆粒與有機(jī)鹵化物接觸。在優(yōu)選的實(shí)施 方式中，溶劑包含液體或氣體形式的有機(jī)鹵化物。除了有機(jī)鹵化物之外，溶劑還可包含其它 液體或氣體。在一個實(shí)施方式中，溶劑被用來使鎂顆粒流體化，稍后使流體與有機(jī)鹵化物接 觸以形成格氏試劑。在另一實(shí)施方式中，溶劑是包含氣體形式的有機(jī)鹵化物的氣體。在這 個實(shí)施方式中，氯代甲烷是優(yōu)選的溶劑。
[0019] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供鎂顆粒流化床。
[0020] 在另一實(shí)施方式中，鎂顆粒床在溶劑（例如，高速氣體或液體）穿過其中時松動和 懸浮，以至于整個床表現(xiàn)為似乎是流體。
[0021] 鎂顆粒可具有任何尺寸，其在例如流化床內(nèi)促進(jìn)均勻的顆?；旌喜?或維持均勻 的溫度梯度。在一個實(shí)施方式中，顆粒的尺寸范圍為約10 μ m至約1000 μ m ;或者約100 μ m 至約500 μ m。在另一實(shí)施方式中，顆粒的尺寸范圍為約200 μ m至約400 μ m。此處，"顆粒 尺寸"指的是引入流化床的顆粒的最大維度。因此，對于球形顆粒來說，尺寸是顆粒的直徑。 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使熱點(diǎn)形成最小化，熱點(diǎn)形成是填充床中或使用鎂肩時經(jīng) 常遇到的問題，其已通過使用流體化的鎂顆粒而被克服。
[0022] 在另一實(shí)施方式中，當(dāng)溶劑（例如，有機(jī)鹵化物或有機(jī)鹵化物與另一種液體或氣 體）的流速高于鎂顆粒的沉降速度時，鎂顆粒表現(xiàn)為流體。
[0023] 下表1顯示了各種直徑的球形鎂顆粒在液態(tài)溶劑中的沉降速度。
[0024] 表1.具有不同直徑的球形鎂顆粒的沉降速度

[0027] 在另一實(shí)施方式中，鎂顆粒的尺寸范圍為200-250 μ m，沉降速度范圍為約 0. 03-0. 07cm/s。相應(yīng)地