預(yù)測(cè)鋰鹽在雙極性情感疾病的預(yù)防療效的生物標(biāo)記的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于一種利用單核苷酸多型性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP)的個(gè)人化藥物治療。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙極性情感疾?。˙iopolar disorder)的特征是患者反復(fù)出現(xiàn)激躁與抑郁兩種 極端的異常情緒狀態(tài)，參閱如：MUller-Oerlinghausen et al·，Lancet 2002;359:241-7; and Frye ΜΑ.,Ν Engl J Med 2011 ;364:51-9。近期，鋰鹽（lithium)是長(zhǎng)期治療雙極性 情感疾病的第一線用藥，可以有效降低患者復(fù)發(fā)和自殺的風(fēng)險(xiǎn)，參閱如：Fountoulakis et al.，Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012 ;262Suppll:l_48。然而，有很多患者對(duì)裡 鹽治療是沒有療效的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種檢測(cè)鋰鹽（lithium)對(duì)雙極性情感疾?。˙iopolar disorder)患 者的療效的方法，該方法包含：從雙極性情感疾病患者取得一樣本，分析該樣本存在或不 存在一個(gè)或多個(gè)谷氨酸脫駿酶樣I (glutamate decarboxylase-like 1，GADL1)基因變異 (variants)，其中該基因變異是選自于：（i)SNP rsl7026688 -個(gè)對(duì)偶基因型為T;(ii) SNP rsl7026651 -個(gè)對(duì)偶基因型為 G ; (iii)GADLlIVS8+48delG ; (iv)與 SNP rsl7026688、 SNP rsl7026651、或GADLlIVS8+48delG或其組合具有相關(guān)性或處于連鎖不平衡（linkage disequilibrium)的基因變異；（V)包含有或處于連鎖不平衡的SNP rsl7026688、SNP rsl7026651、或GADLlIVS8+48delG或其組合的基因座單倍型遺傳多態(tài)性（haplotype);以 及（vi)包含GADLl基因上的所有變異所組成的群組，且該一個(gè)或多個(gè)的GADLl基因變異存 在表示該患者對(duì)鋰鹽治療具有療效。
[0004] 本發(fā)明所述的樣本是是來自患者的組織或體液中（例如：血液或唾液）取得的基 因組（genomic)DNA樣本、RNA樣本、CDNA樣本或蛋白質(zhì)樣本。本發(fā)明的分析步驟可采用例 如是：DNA定序、限制酶切割、聚合酶鏈鎖反應(yīng)
[0005] (polymerase chain reaction，PCR)、雜交（hybridization)、實(shí)時(shí)（Real-time) PCR、反車專錄（reverse transcriptase) PCR 或連接酉每鏈鎖反應(yīng)（Iigase chain reaction)， 以及免疫分析（immunoassay)。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，該患者是中國(guó)漢族人種（Han Chinese descent)的雙極性情感疾病第一型。
[0006] 本發(fā)明是一種治療雙極性情感疾病的方法，該方法包含檢測(cè)一患者是否帶有一個(gè) 或多個(gè)上述的GADLl基因變異，若該患者帶有一個(gè)或多個(gè)該基因變異，則可給予該患者鋰 鹽治療。
[0007] 再者，本發(fā)明提供一種檢測(cè)一個(gè)體是否帶有一個(gè)或多個(gè)GADLl基因變異的套組， 該套組包含一個(gè)或多個(gè)用于檢測(cè)GADLl變異的探針。
[0008] 前述或其他的實(shí)施例將可由以下對(duì)較佳實(shí)施例的描述及圖式更為清楚，然而其改 變或修飾并未脫離本發(fā)明揭露內(nèi)容的精神、范圍及概念。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 谷氨酸脫駿酶樣 I (glutamate decarboxylase-like 1，GADL1)的基因變異 (variants)與雙極性情感疾?。˙iopolar disorder)患者的鋰鹽療效的間具有相關(guān)性的 發(fā)現(xiàn)是無法預(yù)期的。帶有GADLl基因的一個(gè)或多個(gè)變異的患者更可能對(duì)鋰鹽治療具有療 效。
[0010] GADLl屬于脫羧酶（decarboxylase)家族第二群，如習(xí)知技藝人士已知該 基因組的位置（第3號(hào)染色體）、基因組DNA序列（參閱如NC_000003. I IReference GRCh37. pl3Primary Assembly, chr3:30767692-30936153)、cDNA 序列（參閱 Accession No. ΝΜ_207359· 2)以及人類 GADLl 蛋白質(zhì)序列（參閱如 Accession No. ΝΡ_997242· 2)。
[0011] 例示性的GADLl多勝肽的胺基酸序列及編碼多勝肽的cDNA序列如下所示。
[0012] 人類 GADLl 胺基酸序列（SEQ ID NO: 1):
[0013] MSSDSDRQCPVD ⑶ IDQQEMIPSKKNAVLVDGWLNGPTTDAKAGEKFVEEACRUMEEVVLKATDVNE KVCEWRPPEQLKQLLDLEMRDSGEPPHKLLELCRDVIHYSVKTNHPRFFNQLYAGLDYYSLVARFMTEALNPSVYTY EVSPVFLLVEEAVLKKMIEFIGWKE⑶GIFNPGGSVSNMYAMNLARYKYCPDI KEKGLSGSPRLILFTSAECHYSM KKAASFLGIGTENVCFVETDGRGKMIPEELEKQVWQARKEGAAPFLVCATSGTTVLGAFDPLDEIADICERHSLWLH VDASWGGSALMSRKHRKLLHGIHRADSVAWNPHKMLMAGIQCCALLVKDKSDLLKKCYSAKASYLFQQDKFYDVSYD TCDKSIQCSRRPDAFKFWMTWKALGTLGLEERVNRALALSRYLVDEIKKREGFKLLMEPEYANICFWYIPPSLREME EGPEFWAKLNLVAPAIKERMMKKGSLMLGYQPHRGKVNFFRQVVISPQVSREDMDFLLDEIDLLGKDM
[0014] 人類 GADLlcDNA 序列（SEQ ID N0:2):
[0015] 下底線一編碼區(qū)域（SEQ ID NO:3)
[0016] AGACTGCGGGAGCCGCGCCCGGGGCAGCCTGGAGTGGGGGAGCGGAGATGAGCAGCGACTCGGACCGCC AGTGTCCTGTGGACGGAGATATTGATCAACAAGAGATGATTCCAAGTAAGAAGAATGCTGTTCTTGTGGATGGGGTT GTGCTGAATGGTCCTACAACAGATGCAAAAGCTGGAGAAAAATTTGTTGAAGAGGCCTGTAGGCTAATAATGGAAGA GGTGGTTTTGAAAGCTACAGATGTCAATGAGAAGGTGTGTGAATGGAGGCCTCCTGAACAACTGAAACAGCTTCTTG ATTTGGAGATGAGAGACTCAGGCGAGCCACCCCATAAACTATTGGAACTCTGTCGGGATGTCATACACTACAGTGTC AAAACTAACCACCCAAGATTTTTCAACCAATTGTATGCTGGACTTGATTATTACTCCTTGGTGGCCCGATTTATGAC CGAAGCATTGAATCCAAGTGTTTATACGTATGAGGTGTCCCCAGTGTTTCTGTTAGTGGAAGAAGCGGTTCTGAAGA AAATGATTGAATTTATTGGCTGGAAAGAAGGGGATGGAATATTTAACCCAGGTGGCTCAGTGTCCAATATGTATGCA ATGAATTTAGCTAGATACAAATATTGTCCTGATATTAAGGAAAAGGGGCTGTCTGGTTCGCCAAGATTAATCCTTTT CACATCTGCAGAGTGTCATTACTCTATGAAGAAGGCAGCCTCTTTTCTTGGGATTGGCACTGAGAATGTTTGCTTTG TGGAAACAGATGGAAGAGGTAAAATGATACCTGAGGAACTGGAGAAGCAAGTCTGGCAAGCCAGAAAAGAGGGGGCA GCACCGTTTCTTGTCTGTGCCACTTCTGGTACAACTGTGTTGGGAGCTTTTGACCCTCTGGATGAAATAGCAGACAT CTGCGAGAGGCACAGCCTCTGGCTTCATGTAGATGCTTCTTGGGGTGGCTCAGCTTTGATGTCGAGGAAGCACCGCA AGCTTCTGCATGGCATCCACAGGGCTGACTCTGTGGCCTGGAACCCACACAAGATGC
[0017] TGATGGCTGGGATCCAGTGCTGTGCTCTCCTTGTGAAAGACAAATCTGATCTTCTTAAAAAATGCTACT CTGCCAAGGCATCTTACCTCTTCCAGCAGGATAAATTCTATGATGTGAGCTATGACACAGGAGACAAGTCTATCCAG TGTAGCAGAAGACCAGATGCATTCAAGTTCTGGATGACCTGGAAGGCCCTGGGTACATTAGGCCTTGAAGAAAGAGT TAATCGTGCTCTTGCTTTATCTAGGTACCTAGTAGATGAAATCAAGAAAAGAGAAGGATTCAAGTTACTGATGGAAC CTGAATATGCCAATATTTGCTTTTGGTACATTCCACCGAGCCTCAGAGAGATGGAAGAAGGACCCGAGTTCTGGGCA AAACTTAATTTGGTGGCCCCAGCCATTAAGGAGAGGATGATGAAGAAGGGAAGCTTGATGCTGGGCTACCAGCCGCA CCGGGGAAAGGTCAACTTCTTCCGCCAGGTGGTGATCAGCCCTCAAGTGAGCCGGGAGGACATGGACTTCCTCCTGG ATGAGATAGACTTACTGGGTAAAGACATGTAGCTGTGGCTTTGGTCCCCCAGAGGCATAGATCCTATCCTGGGAGAG TTTAGATCCAGAACATCTTGGAGATACACAGTAGATTGCAGCCCTTCTGATGAGAAATAGGGAATACTCCCAGTCCA GGCCCAGCAAAACCAAAATGCTAAGCAATGAATATTAAGGACTCTCTAGCTGCCTGGGCATTACTGTTGCTAAAAGA AGAAAGTTTAAAAAAAAAAATGATTTTCTCAAGGAATGCCCCTGGAACACAGCTCTGAAGAGAGTTTAGTAAGTACC ATGTAGGTTCTGGATTCTAAGCTTACATTGCTCTTTAAAGAACTTATAAACTAACGGTTTAAAGCAGTGGTTCTCAA AGTGTGGTCCCTGGACTATCAGCATCAAAGCATCACCTGGGAACTTGCTAAAAATGCAGATTCTCAGGCTTTCTCTA GACCAACTGGATCAGAAGCTCTGGGGGTGAGGCCCAGTATTCTGTGTTTTAACAAGC
[0018] CCGTCAGGGAATTCTGATGCACAGTAAAATCCGAGAAACACTGGTTTAAGAAAAACCTTGTAATGATCG AATACCCACTCTGATGTTTTGCCAGCAAAGGGATATCTAATATTTCAGAAGCCTCTGAGCCAGTCTTTGAAAAAATA CAACTATGGCATCTGCAGCACAAATATTTAAGGACATCAGAAGCATGTCAAAGCTATTTTTAAAGAGAGAAACTGTA