一種西尼地平的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種西尼地平的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西尼地平（cilnid ipine),化學(xué)名為1，4-二氫-2, 6-二甲基-4-(3-硝基苯 基）-3, 5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯（E)-肉桂酯，屬于1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑，由日 本富士株式會社研制開發(fā)，并于1995年12月在日本首次上市。西尼地平是第3代雙通道 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，除具備大多數(shù)鈣通道阻滯劑L通道阻滯作用外，還作用于周圍 神經(jīng)的N通道。不會引起降壓后心率增快及壓力感受器對急性冷刺激的升壓反應(yīng)，從而成 為具有獨特藥理作用的新型鈣通道阻滯劑。西尼地平因是兼具有L型和N型鈣通道阻滯作 用的新型鈣拮抗劑。它不僅可以有效地降低血壓，還可以有效預(yù)防反射性交感神經(jīng)興奮， 和該藥的其他有益作用一起，對減輕高血壓的靶器官損害有一定作用。臨床主要用于輕、 中度高血壓的治療，療效優(yōu)于硝苯地平、尼莫地平等藥物。
[0003] 國內(nèi)業(yè)界人士對西尼地平的合成進(jìn)行了大量的研究。目前比較優(yōu)秀的用于合成西 尼地平的方法是以2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯 為合成中間體。其中，主要有干法和濕法兩種工藝，干法即在不加入溶劑的情況下對上述兩 種物料進(jìn)行加熱攪拌，得到成品西尼地平的收率為80. 1% ;濕法使用無水乙醇作為溶劑回 流攪拌上述兩種物料，得到成品西尼地平的收率為78. 8%。
[0004] 以上兩種方法，在文獻(xiàn)報道中僅記載了基本工藝過程和極少數(shù)產(chǎn)品性能數(shù)據(jù)，并 且得到的成品西尼地平純度并不十分優(yōu)秀，單雜和總雜均較高，因此需要對工藝進(jìn)行改進(jìn)。
[0005] 有鑒于此，提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種西尼地平的制備方法，所述的方法使用無機(jī)催化劑催 化反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行的快速徹底，并且，通過合理的工藝參數(shù)設(shè)計，本發(fā)明制得的西尼地平產(chǎn) 率高，純度好。
[0007] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明涉及一種西尼地平的制備方法，所述方法以2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸 甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯作為反應(yīng)原料，在濃鹽酸的催化下進(jìn)行反應(yīng)得到西 尼地平。
[0009] 優(yōu)選地，所述方法具體步驟如下：
[0010] 1)向反應(yīng)器內(nèi)加入溶劑、2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨 基-2- 丁烯酸肉桂酯，升溫回流；
[0011] 2)向所述步驟1)中得到的反應(yīng)體系內(nèi)加入濃鹽酸，繼續(xù)回流；
[0012] 3)避光冷卻、析晶、過濾，得到西尼地平粗品，重結(jié)晶得到西尼地平成品。
[0013] 本發(fā)明在2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯 的反應(yīng)過程中，加入化工領(lǐng)域十分常見且成本低廉的濃鹽酸作為催化劑催化反應(yīng)。
[0014] 上述兩種物料在反應(yīng)過程中，反應(yīng)體系由無色變成深棕色，此時體系溫度高，體系 中生成產(chǎn)品的中間態(tài)分子結(jié)構(gòu)和最終分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)分布均一，反應(yīng)體系呈膠體狀，不利 于反應(yīng)往正的反應(yīng)方向進(jìn)行。因此，為了使中間態(tài)分子結(jié)構(gòu)往最終分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，只能延長 時間，但效果較差，收率不高。
[0015] 本方法在反應(yīng)過程中加入鹽酸，使膠體體系失去平衡，因此，當(dāng)膠體體系被破壞 后，最終產(chǎn)品會從反應(yīng)液體中析晶，而非轉(zhuǎn)化成中間態(tài)物質(zhì)。
[0016] 此外，鹽酸還可以為本發(fā)明的反應(yīng)提供酸性條件，本身也有利于該反應(yīng)的發(fā)生。本 發(fā)明以鹽酸為催化劑的合成方法，合成時間短，產(chǎn)率高，粗品品質(zhì)好，具有金屬光澤。該方法 對精制要求低，廣品易于精制。一次精制品的雜質(zhì)特性表現(xiàn)為：種類很少、含量極低。一次 精制品的品質(zhì)很好，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟1)中，所加入的2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和 3_氨基-2-丁烯酸肉桂酯的摩爾比為0. 8-1. 2:1，優(yōu)選1:1。
[0018] 采用上述比例進(jìn)行投料可以確保反應(yīng)快速順利地反應(yīng)，尤其優(yōu)選使用1:1的物料 比進(jìn)行投料，既起到了節(jié)約反應(yīng)成本的作用，又可以避免由于投料中單一物料過量而造成 純化時的不便。
[0019] 優(yōu)選地，所述步驟1)中的溶劑是極性溶劑，優(yōu)選醇類溶劑。
[0020] 優(yōu)選地，所述醇類溶劑是含有1-4個碳的醇類溶劑，優(yōu)選乙醇。
[0021] 選用極性溶劑，如醚類和醇類溶劑，可以很好地溶解本發(fā)明反應(yīng)的兩個物料，并且 加入濃鹽酸時，可以與其中含有的水進(jìn)行較好地互溶。
[0022] 優(yōu)選地，所述步驟1)中的攪拌在回流條件下進(jìn)行，攪拌時間為0. 5-2小時，優(yōu)選1 小時。
[0023] 優(yōu)選地，所述步驟2)中濃鹽酸的加入量為每摩爾3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯加入 15-25ml濃鹽酸，所述濃鹽酸的質(zhì)量濃度不低于35%。
[0024] 優(yōu)選地，所述濃鹽酸的加入量為每摩爾3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯加入18_20ml濃 鹽酸。
[0025] 濃鹽酸的加入量不能過少，否則催化效果不明顯，但是過量地加入鹽酸，會給反應(yīng) 體系中帶來過多的水，由于反應(yīng)中間體席夫堿對水不穩(wěn)定，過量的水會造成反應(yīng)向反方向 進(jìn)行從而影響反應(yīng)的效率和最終收率。
[0026] 優(yōu)選地，所述步驟2)中，加入濃硫酸后在回流條件下攪拌0. 5-3小時，優(yōu)選1小 時。
[0027] 優(yōu)選地，所述步驟3)中，使用無水乙醇對所述粗品進(jìn)行重結(jié)晶。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0029] (1)本發(fā)明采用常見的無機(jī)催化劑催化反應(yīng)，能夠有效縮短反應(yīng)時間，并且粗品品 質(zhì)高收率好，具有金屬光澤。
[0030] (2)本發(fā)明的反應(yīng)對精制的要求較低，由于粗品本身純度較好，精制一次基本即可 滿足質(zhì)量要求。
[0031] (3)本發(fā)明的工藝設(shè)計合理，精制后的西尼地平成品純度高，單雜和總雜均較少。
【具體實施方式】
[0032] 下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會 理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0033] 實施例1
[0034] 按照以下步驟制備西尼地平：
[0035] 1.在250ml瓶中，投入物料a :2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯（54g， 0. 184mol)和物料b :3-氨基-2-丁稀酸肉桂酯（40g，0. 184mol)及無水乙醇（80g)，升溫回 流1小時；
[0036] 2.向步驟1中的反應(yīng)體系加入濃鹽酸（> 35% ) 3. 68ml，繼續(xù)回流1小時，后冷卻 析晶，過濾得西尼地平粗品；
[0037] 粗品產(chǎn)量：80. 7g
[0038] 收率 88. 98%，
[0039] Μ·Ρ· :106. 1 ~106. 7°C
[0040] 最大單雜：0.2%
[0041] 共10個小雜質(zhì)峰
[0042] 含量：99.25%
[0043] 3.按照重量比乙醇：粗品=3:1的加入量使用無水乙醇對步驟2中得到的粗品西 尼地平進(jìn)行重結(jié)晶，得到成品西尼地平。
[0044] 收率 91. 3%，
[0045] Μ·Ρ· :107. 2 ~108. IcC
[0046] 最大單雜：0· 138〇%
[0047] 最小單雜：0.0370%
[0048] 共2個小雜質(zhì)峰
[0049] 含量：99.8%
[0050] 實施例2
[0051] 按照以下步驟制備西尼地平：
[0052] 1.在2500ml瓶中，投入物料a :2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯（432g， 1. 47mol)和物料b :3-氨基-2-丁稀酸肉桂酯（400g，I. 84mol)及正丁醇（800g)，升溫回流 0. 5小時；
[0053] 2.向步驟1中的反應(yīng)體系加入濃鹽酸（> 3