一種“一鍋法”制備索拉菲尼的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及一種合成小分子靶向藥物索拉非尼的方法。
【背景技術】
[0002] 索拉非尼（Sorafenib)，化學名稱為：4-{4_【3-(4_氯-3-三氟甲基-苯基）-酰 脲】-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式為：C21H16C1F3N 403，相對分子質量為465,具有式 I所示的化學結構，是由德國Bayer和Onxy公司共同研制開發(fā)的新型信號轉導抑制劑和多 靶點抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信 號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和TOGFR而阻斷腫瘤新 生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。
[0004] 式 I
[0005] 2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸鹽的形式被美國FDA批準上市，用于先前使 用α-干擾素或IL-2沒有應答或者不適于這些療法的晚期腎細胞癌（RCC)患者，商品名為 Nexavar ;2006年被批準進入中國市場；2005年7月，索拉非尼獲得歐盟的上市批準；2007 年被歐盟批準用于肝細胞癌的治療。
[0006] 有關索拉非尼的合成已揭示在世界專利W0 0042012, W0 0042698, TO 2006034796ALW0 2007059154A2, WO 2007053574A2, WO 2009034308A2, WO 2009111061A1, TO 2012071425A1 和中國專利 CN 101052619A， CN 101671299A， CN 102311384A， CN 103408488A，CN 103724259A，CN 102219733A，CN 102219733A，CN 103724258A 等。綜合以 上專利，目前索拉非尼的合成方法主要有以下幾種：
[0007] (1)以4-氯-3-三氟甲基苯胺的鹽酸鹽和固體光氣（BTC)在甲苯中回流制得 4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚制得 4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?。4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯再與 4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎し磻玫剿骼悄帷Ｔ摵铣煞椒ń浂嗖酵瓿?， 且需要先合成4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯，反應過程中使用光氣或固體光氣。
[0008] (2)先由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?。4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎づc4-氯-3-三 氟甲基苯胺在1，Γ-羰基二咪唑（⑶I)存在下發(fā)生三分子間縮合生成索拉非尼。1，Γ-羰 基二咪唑（⑶I)價格昂貴，且其合成也要使用光氣。
[0009] (3)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎ぃ挥?-氯-3-三氟甲基苯胺或其鹽與酰氯化試劑在較低溫度 下反應，制得N-氯甲?；?-氯-3-三氟甲基苯胺溶液。再由4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲 基氨甲?；┻拎ず蚇-氯甲酰基4-氯-3-三氟甲基苯胺反應，制得索拉非尼。N-氯甲酰 基4-氯-3-三氟甲基苯胺的合成所用的酰氯化試劑也是三光氣，且該中間產物不穩(wěn)定。
[0010] (4)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎ぃ挥?-氯-3-三氟甲基苯胺或其鹽與氯甲酸苯酯制得 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯。再由4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?和4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯反應，制得索拉非尼。該合成過程雖然避開使用三 光氣，但使用的氯甲酸苯酯的制備及穩(wěn)定性都不利于工業(yè)化生產。
[0011] (5)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲?；┻拎ぃ挥?-氯-3-三氟甲基苯胺與1，Γ -羰基二咪唑（⑶I)制 得N- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺。再由4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨 甲?；┻拎ず蚇-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺反應制得索拉非尼。
[0012] 上述合成索拉非尼的方法，都是由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚先 制得中間體4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；┻拎?，再與另一個合成的中間體反應 形成取代脲產物-索拉非尼。由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚的反應需要 在較高溫度下進行且需要氮氣保護，而且中間產物也含有易于被氧化的氨基，反應過程和 純化處理中都可能生成難以除去的雜質，影響產物純度和產率。
[0013] 世界專利WO 2009054004A2公開了一種先由4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯 與對氨基苯酚制得中間產物N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-N' -(4-羥基苯基）脲，再與 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺進行親核取代反應制得索拉非尼。該方法有效避免了氨基化 合物的氧化，但反應需要分步進行且兩步反應均需要較長的反應時間。
[0014] 考慮到上述制備索拉非尼的方法不利于工業(yè)化生產，目前急需對其制備工藝進行 改進，使其更加經濟、利于工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0015] 針對目前的技術現(xiàn)狀，本發(fā)明目的在于提供一種合成路線短、條件溫和、操作簡 便、收率高、產品純度高、適合工業(yè)化生產的"一鍋"法制備索拉非尼的綠色合成工藝。
[0016] 為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明通過加料方式改變，采用"一鍋法"線性合成目標物。
[0017] 具體通過以下技術方案來實現(xiàn)：將4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、對氨基苯酚和 4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯胺基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺和有機溶劑一次 性加入反應釜中，先在20~50°C溫度下開始第一階段的反應，反應1-5小時。然后，再加入 無機堿或有機堿，升溫50~10(TC，進行第二階段的反應，5-10小時。
[0018] 所述的無機堿包括NaOH，KOH，Na2C03, K2C03, NaH，所述的有機堿包括甲醇鈉，甲醇 鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀。優(yōu)選地，所述無機堿包括.0)3或K 2C03;所述有 機堿包括甲醇鈉或叔丁醇鈉。
[0019] 所述的有機溶劑包括乙腈，N，N_二甲基甲酰胺，N，N_二甲基乙酰胺，二甲亞砜， 六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，三乙胺中的一種或幾種組成的混合物。優(yōu)選地，所述有機 溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
[0020] 所述的三種主要反應物料的摩爾比為：對氨基苯酚和4-氯-3-三氟甲基苯基異 氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪 唑-1-酰胺或N-氯甲?；?4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為3~0. 3:1，優(yōu)選摩爾比為 2~0. 5:1 ;4_氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和對氨基苯酚的摩爾比為3~0. 3:1，優(yōu)選摩爾 比為0. 7~1. 5:1 ;無機堿或有機堿的用量是主反應物料摩爾量的1-5倍。
[0021] 所述第一階段反應溫度優(yōu)選20~30°C ;第二階段反應溫度優(yōu)選60~90°C。
[0022] 所述第一階段反應時間優(yōu)選2~3小時；第二階段反應時間優(yōu)選6~9小時。 反應原理：對氨基苯酚先和4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯或4-氯-3-三氟甲 基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰 基-4-氯-3-三氟甲基苯胺反應生成取代脲，然后在無機堿或有機堿催化下，此取代脲再與 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺發(fā)生分子間的親核取代反應，生成索拉菲尼。合成反應方程 式如下：
在此過程中發(fā)現(xiàn)：4_氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯與對氨基苯酚反應制備中間產 物N- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-Ν' - (4-羥基苯基）脲，沒有副產物N- (4-氯-3-三氟甲 基苯基）氨基甲酸（4-氨基苯基）酯生成，而且生成的中間產物對加熱、強堿性試劑和氧 化試劑均不敏感，因此在常規(guī)堿性條件下與4-氯-Ν-甲基吡啶-2-甲酰胺的反應可以高 收率、高純度得到索拉非尼。而且對氨基苯酚與4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯