一種燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶i及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新的燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I和制備 該結(jié)晶的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 燈盞花為菊科飛蓬屬草本植物，主要分布于云南省，民間廣泛用于治療中風(fēng)后遺 癥、風(fēng)濕病、胸痹等癥，取得了較好效果。早在1976年云南學(xué)者即開(kāi)始對(duì)燈盞花的化學(xué)成 分進(jìn)行研究，分離鑒定了燈盞花乙素（即野黃芩苷，scutellarin)、焦袂康酸、飛蓬甙等成 分，其中燈盞花乙素經(jīng)藥理篩選被證明是治療中風(fēng)的有效成分，在此基礎(chǔ)上研制成功以燈 盞花素為原料（黃酮類有效部位，主成分為野黃芩甙）約占90%的藥品"燈盞花素片"，后 來(lái)一些廠家又開(kāi)發(fā)了"燈盞花素注射液"和"注射用燈盞花素"。與燈盞花素相關(guān)的專利有 CN1053609、CN10595934、CN1133180、CN1252277、CN1228959、CN1191730、CN1187356 等，涉 燈盞花乙素原料提取及口服、注射制劑的制備工藝。但燈盞花乙素口服給藥幾乎不吸收， 絕對(duì)生物利用度為（0.40±0. 19)%，原因是因?yàn)闊舯K花乙素的脂溶性和水溶性均較差。為 了提高其水溶性，各家也做了很多努力，例如成鹽，相關(guān)專利為CN200710066193. 0.然而至 今為止沒(méi)有報(bào)道燈盞花乙素成鹽后的晶型的。作為口服制劑，晶型的重要性越來(lái)越備受重 視，本發(fā)明的目的是制備一種水溶性優(yōu)于燈盞花乙素的燈盞花乙素鈉鹽的晶型物，提高成 藥性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是得到一種水溶解性、成藥性和在體內(nèi)吸收利用均優(yōu)于燈盞花乙素 和燈盞花乙素其他成鹽方法得到的鈉鹽晶型物I。
[0004] 燈盞花乙素鈉鹽也叫4'，5, 6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖醛酸鈉，CAS登記號(hào)和名 稱 CAS 號(hào)分別是：911816_75_6 ; β -D-Glucopyranosiduronic acid, 5, 6-dihydroxy-2-(4 -hydroxyphenyl)-4-〇x〇-4H-1-benzopyran_7-yl，sodium salt)其化學(xué)式 C21H17O12Na,化學(xué) 結(jié)構(gòu)式：
[0006] 本發(fā)明所述燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I，使用Cu-K α輻射，（40kV，150mA)進(jìn)行分析， 掃描范圍：3. 0-80. 0°，掃瞄速度：0. 02° /0. 15sec，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射光 譜特征如下：該結(jié)晶I顯示至少以下的在以度2 Θ表示的約5. 2、6. 0、7. 5、9. 5、12. 1、13. 5、 14. 3、16. 6、17. 2、19. 6、20. 5、21. 2、21. 9、23. 0、23· 7、24. 5、25. 0、25. 6、26· 0、26. 8、27. 6、 28. 3、29. 7的特征性X-射線粉末衍射峰。
[0007] 在本發(fā)明中，使用波長(zhǎng)為I. 5406A (α 1)的銅X-射線測(cè)量X-射線粉末衍生峰（以 度2 Θ表不）。
[0008] 本發(fā)明提供燈盞花乙素鈉鹽的晶體形式（I)，其顯示至少下屬特征性X-射線粉末 衍射峰（Cu-K α輻射，以度2 Θ表示），所述衍生峰在大約：
[0009] (1)5. 2、6· 0、7· 5、9· 5、12· 1、13· 5、14· 3、16· 6、17· 2、19· 6、20· 5、21· 2、21· 9、23· 0、 23. 7、24· 5、25· 0、25· 6、26· 0、26· 8、27· 6、28· 3、29· 7 或
[0010] (2)5. 2、6· 0、7· 5、9· 5、12· 1、13· 5、14· 3、16· 6、17· 2、19· 6、20· 5、21· 2、21· 9、23· 0、 23. 7、24· 5、25· 0、25· 6、26· 0、26· 8、27· 6、28· 3、29· 7,28· 3、29· 7、30· 7、31· 3、31· 7、32· 1、 32. 7、33· 4、34· 0、34· 9、35· 7、36· 9、38· 9、39· 5、40· 0、41· 0、41· 6、42· 8、44· 6、45· 2。
[0011] 術(shù)語(yǔ)"大約"在該背景下意味著在度2 Θ的測(cè)量中存在±0. 2 (以度2 Θ表示）的 不確定性。
[0012] 本發(fā)明還提供燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I，其具有這樣的X-射線粉末衍射花樣，其顯 示至少下屬特征性d-space值（A),所述d-space值大約為：
[0013] (1) 17. 05、14· 77、11· 78、9· 26、7· 32、6· 57、6· 21、5· 33、5· 15、4· 53、4· 32、4· 18、 4· 05、3· 86、3· 75、3· 62、3· 56、3· 48、3· 43、3· 32、3· 23、3· 15、3· 01 ;或
[0014] (2) 17. 05、14· 77、11· 78、9· 26、7· 32、6· 57、6· 21、5· 33、5· 15、4· 53、4· 32、4· 18、 4· 05、3· 86、3· 75、3· 62、3· 56、3· 48、3· 43、3· 32、3· 23、3· 15、3· 01、2· 91、2· 86、2· 82、2· 78、 2· 73、2· 68、2· 64、2· 57、2· 51、2· 44、2· 31、2· 28、2· 25、2· 20、2· 17、2· 11、2· 03、2· 00。
[0015] 本發(fā)明還提供燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I，其由IR光譜表征，所述IR光譜具有以cm 1 表示的大約在 3266,1660,1604,1565,1494,1474,1446,1421，1360,1291，1251，1180,1087， 1058，1016,947,905,835,731，686,663,591，561的特征峰。使用溴化鉀〇?1)壓片法制樣 并從4000cm 1到400cm 1掃描。
[0016] 本發(fā)明的晶體形式具有許多治療應(yīng)用，特別是用于治療中風(fēng)后遺癥及冠心病心絞 痛的疾病或病癥。
[0017] 本發(fā)明提供一種含有燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I的藥物組合物，其含有本發(fā)明所述的 燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I和藥學(xué)可接受的輔料，包括藥用溶劑，藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
[0018] 所述藥物組合物可以例如以膏劑、溶液劑、混懸劑、七氟烷氣霧劑和干粉制劑的形 式局部施用，或通過(guò)以片劑、膠囊、糖漿劑、粉末或粒劑形式口服施用，或通過(guò)以溶液劑或混 懸劑的形式腸胃外施用；或通過(guò)皮下施用；或通過(guò)以栓劑的形式直腸施用；或透皮施用。
[0019] 本發(fā)明還提供了燈盞花乙素鈉鹽的晶體形式I的用示差掃描量熱法（DSC)得到的 示差掃描圖譜。
[0020] 測(cè)定方法：將約2-4mg的樣品精確稱重到DSC盤中，并使用費(fèi)密封的蓋來(lái)密封。隨 后將樣品負(fù)載到自帶風(fēng)冷的Mettler 1-500DSC儀器中。將樣品以10°C /min從20°C加熱 到 390°C并檢測(cè)熱-流動(dòng)反應(yīng)中的變化。根據(jù)需要，使用銦和鉛參考標(biāo)準(zhǔn)的兩點(diǎn)校準(zhǔn)來(lái)預(yù)先 校準(zhǔn)儀器。燈盞乙素鈉鹽于119. 40°C開(kāi)始吸收大量熱，可能為晶型變化導(dǎo)致。
[0021 ] 使用約IOmg重量的樣品收集X-射線粉末衍射花樣，將其在X-射線粉末衍射零背 景單斜切割二氧化硅樣品容器上輕柔壓縮。接著，將樣品負(fù)載到Rigaku 2550PC X衍射儀 上并使用下述條件進(jìn)行分析：
[0022] (1)管陽(yáng)極：Cu
[0023] (2)發(fā)電機(jī)電壓：40kV
[0024] ⑶管電流：I5OmA
[0025] (4)波長(zhǎng)：L5406A
[0026] (5)起始角[2 Θ ] : 3. 0
[0027] (6)終止角[2 Θ ] :80. 0
[0028] (7)掃描速度：0· 02。/0· 15sec〇
[0029] 本發(fā)明所述的燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I，由以下方法制得：
[0030] (1)取純度大于90%的燈盞花乙素 lg，折算其摩爾數(shù)；
[0031] (2)精密稱定氫氧化鈉使氫氧化鈉與燈盞花乙素摩爾比為1:1~1. 2:1，將氫氧化 鈉溶于純水中，配制成質(zhì)量比為〇. 2 %的氫氧化鈉溶液；
[0032] (3)將0. 2%的氫氧化鈉溶液滴加至燈盞花乙素粉末上，邊滴加邊攪拌，直至氫氧 化納完全滴加完后，超聲溶解；
[0033] (4)待燈盞花乙素完全溶解后，干燥，得到黃色粉末即為所述結(jié)晶I。
[0034] 本發(fā)明還提供一種燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I的制備方法，包括：
[0035] (1)取純度大于90%的燈盞花乙素 lg，折算其摩爾數(shù)；
[0036] (2)精密稱定氫氧化鈉使氫氧化鈉與燈盞花乙素摩爾比為1:1~1. 2:1，將氫氧化 鈉溶于純水中，配制成質(zhì)量比為〇. 2 %的氫氧化鈉溶液；
[0037] (3)將0. 2%的氫氧化鈉溶液滴加至燈盞花乙素粉末上，邊滴加邊攪拌，直至氫氧 化納完全滴加完后，超聲溶解；
[0038] (4)待燈盞花乙素完全溶解后，干燥，得到黃色粉末即為所述結(jié)晶I。
[0039] 本發(fā)明的制備燈盞乙素鈉鹽結(jié)晶I的成鹽方法與現(xiàn)有技術(shù)的成鹽方法不同，本發(fā) 明在制備過(guò)程中固定了堿的摩爾數(shù)，目的是完全反應(yīng)，不用分離，得到晶體形式的燈盞乙素 鈉鹽。本發(fā)明上述方法得到的燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I純度高，對(duì)光，濕，熱穩(wěn)定，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 證，燈盞花乙素鈉鹽結(jié)晶I水中溶解度高于燈盞花乙素，特別是，其在水溶液中穩(wěn)定性好， 這為燈盞乙素和燈盞乙素鈉鹽的藥用方面開(kāi)發(fā)提供了另一種思路和可能。令人意外的是， 本發(fā)明制備的燈盞乙素鈉鹽結(jié)晶I在生物利用度方面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該燈盞乙素鈉鹽結(jié) 晶I延長(zhǎng)了藥用成分燈盞乙素以及燈盞乙素鈉鹽在小腸的釋藥時(shí)間，血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間 明顯延遲，這為燈盞乙素的口服制劑的設(shè)計(jì)提供了另一種可能，即，可以以此來(lái)設(shè)計(jì)出延遲 釋放或緩釋制劑，以及也可將原本一日2次給藥的制劑設(shè)計(jì)成一日一次給藥，為病人的施 藥順應(yīng)性提供了便利。
[0040] 本發(fā)明的制備燈盞乙素鈉鹽結(jié)晶I的方法：將純度大于90 %的燈盞花乙素（野黃 芩苷）取樣按照《中國(guó)藥典2015版》一部方法精密測(cè)定含量；精密稱定Ig燈盞花乙素，折 算其摩爾數(shù)；精密稱定氫氧化鈉使氫氧化鈉與燈盞花乙素摩爾比為1:1~1. 2:1之間，將氫 氧化鈉溶于純水中，配制成質(zhì)量比為〇. 2 %的氫氧化鈉溶液。將0. 2 %的氫氧化鈉溶液滴加 至燈盞花乙素粉末上，邊滴加邊攪拌。直至氫氧化鈉完全滴加完后超聲溶解，待燈盞花乙素 完全溶解后，用氮?dú)獯蹈?，并置于干燥器中干燥過(guò)夜。提供作為黃色粉末的結(jié)晶I。
[0041] 燈盞乙素鈉鹽的現(xiàn)有已知制備方法包括：
[0042] 方法a:將純度大于90%的燈盞花乙素（野黃芩苷）1克，溶解于熱水中，滴加5% 的氫氧化鈉溶液，控制pH值7~8之間，過(guò)濾后減壓濃縮干，置于干燥器中干燥2小時(shí)。
[0043] 方法b:將純度大于90%的燈盞花乙素（野黃芩苷），取樣按照《中國(guó)藥典2015版》 一部方法精密測(cè)定含量。精密稱定Ig燈盞花乙素，折算其摩爾數(shù)；精密稱定氫氧化鈉使氫 氧化鈉與燈盞花乙素的摩爾比在1 :1至1. 2:1之間。將氫氧化鈉溶于純水中，配制成質(zhì)量 比為0. 2%的氫氧化鈉溶液。將0. 2%的氫氧化鈉溶液滴加至燈盞花乙素粉末上，邊滴加邊 攪拌。直至氫氧化鈉完全滴加完后加熱溶解，過(guò)濾后減壓濃縮后，置于減壓真空干燥箱內(nèi)進(jìn) 行干燥。
[0044] 方法c:將純度大于90%的燈盞花乙素（野黃芩苷），取樣按照《中國(guó)藥典2015版》 一部方法精密測(cè)定含量。精密稱定Ig燈盞花乙素，折算其摩爾數(shù)；精密稱定碳酸鈉使碳酸 鈉與燈盞花乙素的摩爾比在2 :1至2. 5:1之間。將碳酸鈉溶于純水中，配制成0. 1~0. 2M 的碳酸鈉水溶液。將碳酸鈉水溶液滴加至燈盞花乙素粉末上，邊滴加邊攪拌。