一種丁苯酞新的預處理方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種丁苯酞的新的預處理方法。
【背景技術】
[0002] 丁苯酞，化學名為3-丁基-1(H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提 取出來的消旋體，也可人工合成；在中國專利CN1100097中，公開了芹菜甲素在制備預防和 治療哺乳動物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應用，芹菜甲素即為無旋光活性的丁苯 酞，丁苯酞為油狀液體，具有濃烈的芹菜香味，化學結(jié)構(gòu)式如式1所示：
[0003] 丁苯酞通過提高腦血管內(nèi)皮N0和PGI2的水平，降低細胞內(nèi)鈣濃度，抑制谷氨酸釋 放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機制作用于腦缺血所致的 多個病理環(huán)節(jié)，臨床研究結(jié)果表明，丁苯酞對輕、中度急性缺血性腦卒中有顯著改善作用， 可促進患者功能恢復。
[0004] 關于丁苯酞產(chǎn)品，現(xiàn)有技術報道如下： 李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開了一種丁苯酞產(chǎn)品及其制備方法，制備方法以 式2所示的鄰苯二甲酸酸酐為原料，與無水乙酸鈉、戊酸酐在300°C下進行加熱回流反應， 乙醚萃取得到中間體丁烯苯酞3,中間體丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氫，得到丁 苯酞1。反應路線如下所示：
[0005] 采用上述方法制備得到的丁苯酞產(chǎn)品的缺點在于，（1)產(chǎn)品含量低，含量僅能達到 95%左右，而雜質(zhì)含量高達4%以上，影響臨床療效及用藥安全；（2)產(chǎn)品穩(wěn)定性差，在放置過 程中，產(chǎn)品的含量顯著降低，雜質(zhì)顯著升高，質(zhì)量很不穩(wěn)定，無法控制；因此該產(chǎn)品不能作為 藥品使用。
[0006] 發(fā)明專利"一種丁苯酞藥物活性組合物及其制備方法"（CN102716121A)公開了高 含量的丁基苯酞藥物活性組合物及其制備方法，采用該方法制備的丁苯酞含量較高，質(zhì)量 穩(wěn)定，但缺點為能量消耗較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人長期致力于丁苯酞原料藥的技術開發(fā)及雜質(zhì)研究，通過多年的研究，發(fā) 現(xiàn)一種丁苯酞的新的預處理方法。
[0008] 李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的丁苯酞產(chǎn)品，本發(fā)明人通過對該產(chǎn)品 的雜質(zhì)進行了系統(tǒng)的研究與分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中的雜質(zhì)主要有以下幾類：（1) 丁苯酞類似物， 主要有兩類，（a)烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己等酸酐，與鄰苯二甲酸 酸酐反應，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，這些烯基苯酞或苯酞與丁烯 苯酞性質(zhì)相近，除去困難，會帶入下一步反應直至丁苯酞中；（b)烷基苯酞，在催化氫化過 程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞，同樣被氫化而得到甲 基、乙基、丙基、戊基等苯酞，這些苯酞與丁苯酞性質(zhì)相近，除去困難，存在于最終產(chǎn)品丁苯 酞中。（2)其他雜質(zhì)，包括未反應的原料、酸酐、由原料帶入的其他雜質(zhì)等。（3)無機雜質(zhì)， 包括催化劑、重金屬等。（4)殘留溶劑。
[0009] 在丁苯酞的精餾過程中，上述產(chǎn)品由于雜質(zhì)含量高，有一些雜質(zhì)的沸點低、凝固點 低，在精餾過程中，該類雜質(zhì)最先在塔頂冷凝，形成固體，堵塞塔體，破環(huán)氣液平衡，嚴重影 響精餾效率，需要對產(chǎn)品進行多次精餾，丁苯酞的含量才能達到98%以上，產(chǎn)品周期較長， 能源消耗很大。
[0010] 本發(fā)明人通過長期的研究，發(fā)現(xiàn)了一種丁苯酞新的預處理方法，采用該方法對丁 苯酞粗品進行預處理后，再進行精餾，得到的原料藥，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)周期短，顯著的節(jié) 約能源。
[0011] 本發(fā)明的主要目的是提供一種丁苯酞的新的預處理方法。
[0012] 一種丁苯酞粗品的預處理方法，包括以下步驟： A. 將丁苯酞粗品加入至水中，攪拌30分鐘以上； B. 加入適量的堿溶液，控制溫度35~40°C，攪拌，調(diào)節(jié)pH值為8. 0~8. 5 ; C、 靜置分層，舍棄水相，得到丁苯酞； D、 任選的，以步驟C得到的丁苯酞為原料，重復上述A、B、C步驟1~2次。
[0013] 上述制備方法，所述的步驟A，丁苯酞粗品與水的重量比為1:1~20;優(yōu)選1:3~10; 更優(yōu)選1:3~5。
[0014] 上述制備方法，所述的步驟B，堿溶液可以為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液；碳酸 鈉溶液、氨水溶液等；優(yōu)選pH值低于10的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液；碳酸鈉溶液、氨水 溶液。
[0015] 本發(fā)明所述丁苯酞粗品是指含量達不到藥用要求的丁苯酞。本發(fā)明所述的丁苯酞 粗品可以按照李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的制備方法，也可以按照其他方法 制備。
[0016] 本發(fā)明得到的丁苯酞，需要進一步進行精餾，得到純度更高的丁苯酞，所述的精餾 可以采用CN102716121A專利公開的方法，也可以采用其他的精餾方法。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
[0018] 制備例1:丁苯酞，現(xiàn)有技術產(chǎn)品，按照李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的 制備方法制備 (1) 丁烯苯酞的制備 鄰苯二甲酸酸酐148.OKg、無水乙酸鈉82.OKg和正戊酸酐300. 0L在300°C加熱回流 4h，蒸除低沸點餾分(控制在150°C以下)，殘余物用熱水溶解，再用NaHC03中和至pH=6~7， 用7X500L乙醚萃取，合并有機層，無水Na2S04干燥，濾除干燥劑，蒸除乙醚，硅膠柱層析， 氯仿-石油醚洗脫，得到丁烯苯酞45.OKg; (2) 丁苯酞的制備 3-丁烯苯酞45.OKg溶于乙醚中，加入4. 5Kg10%Pd/C，用H2氣置換6次，充入Η2，攪 拌，室溫反應24h，濾除Pd/C后濃縮，硅膠柱層析，氯仿-石油醚洗脫，得到丁苯酞42. 5Kg。
[0019] 我們對所得產(chǎn)品進行了質(zhì)量研究和（40°C，75%RH)條件下的加速穩(wěn)定性研究，結(jié)果 見表1 表1 :制備例1 丁苯酞樣品檢測結(jié)果及穩(wěn)定性結(jié)果（40°C，75%RH)
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[0020] 從表1數(shù)據(jù)可以看出：李紹白等在《（±)芹菜甲素的合成》公開的丁苯酞產(chǎn)品，在 加速條件下放置6個月，丁苯酞的含量急劇降低，降到了 90%以下；組分II的含量及殘余量 雜質(zhì)顯著增長，均增長至5. 0%以上，說明制備例1所得丁苯酞產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性很差，不能作 為藥品使用。
[0021] 比較例1: 丁苯酞原料藥 丁苯酞粗品：制備例1制備的丁苯酞 A. 將丁苯酞粗品3.OKg加入到精餾塔中； B. 控制真空度為5mmHg，加熱升溫至130°C左右，收集該溫度下的餾分，棄去；繼續(xù)升溫 至154°C，控制回流比為3:1，收集該溫度下的餾分；得到丁苯酞2. 8Kg。
[0022] 對所得的丁苯酞質(zhì)量研究和（40°C，75%RH)條件下的加速穩(wěn)定性研究，結(jié)果見表 2 ;生產(chǎn)周期和能耗結(jié)果見下表；
[0023] 生產(chǎn)周期主要包括丁苯酞預處理步驟的時間、丁苯酞精餾步驟的時間。
[0024] 能耗包括丁苯酞預處理步驟消耗的能源、丁苯酞精餾步驟消耗的能源。
[0025] 表2:比較例1 丁苯酞樣品檢測結(jié)果及穩(wěn)定性結(jié)果（40°C，75%RH)
[0026] 從表2數(shù)據(jù)可以看出：按照比較例1制備的丁苯酞產(chǎn)品，加速條件下放置6個月， 丁苯酞的含量急劇降低，降到了 92. 6% ;雜質(zhì)含量顯著增長，均增長至7. 0%以上，說明比較 例1所得丁苯酞產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性很差，不能作為藥品使用。
[0027] 比較例2:丁苯酞原料藥 A. 將丁苯酞粗品3.OKg加入到精餾塔中； B. 控制真空度為5mmHg，加熱升溫至130°C左右，收集該溫度下的餾分，棄去；繼續(xù)升溫 至154°C，控制回流比為3:1，收集該溫度下的餾分； C. 將收集到的餾分重新加入精餾塔中，重復步驟B2次，得到丁苯酞2. 7Kg。
[0028]對所得的丁苯酞進行質(zhì)量研究和（40°C，75%RH)條件下的加速穩(wěn)定性研究，結(jié)果見 表3。生產(chǎn)周期和能耗結(jié)果見下表；
[0029]表3:比較例2 丁苯酞樣品檢測結(jié)果及穩(wěn)定性結(jié)果（40°C，75%RH)
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[0030] 實施例1: 丁苯酞原料藥 丁苯酞粗品：制備例1制備的丁苯酞 丁苯酞預處理步驟： Α.將丁苯酞粗品3.OKg加入至水11.OKg中，攪拌30分鐘以上； B. 加入適量的氫氧化鈉溶液（pH值為9. 5)，控制溫度35~40°C，攪拌，調(diào)節(jié)pH值為 8. 2 ； C、 靜置分層，舍棄水相，得到丁苯酞。
[0031] 丁苯酞精餾步驟： A. 將步驟C得到的丁苯酞加入到精餾塔中； B. 控制真空度為5mmHg，加熱升溫至130°C左右，收集該溫度下的餾分，棄去；繼續(xù)升溫 至154°C，控制回流比為3:1，收集該溫度下的餾分；得到丁苯酞2. 8Kg。
[0032] 對所得產(chǎn)品進行了質(zhì)量研究和（40°C，75%RH)條件下的加速穩(wěn)定性研究，結(jié)果見表 4〇
[0033] 表4:實施例1 丁苯酞樣品檢測結(jié)果及穩(wěn)定性結(jié)果（40°C，75%RH)
[0034] 按照實施例1生產(chǎn)每批原料藥的生產(chǎn)周期、能耗如下表所示：
[0035] 實施例2:丁苯酞原料藥 丁苯酞粗品：制備例1制備的丁苯酞 丁苯酞預處理步驟： A. 將丁苯酞粗品3.O