庚英-11-酮、1 · 2倍摩爾數(shù)于6， 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.2倍質(zhì)量于6,11-二氫二苯并 [b，e]噁庚英-11-酮的鎂粉、取全部吡啶的五分之二(5~7倍質(zhì)量于6，11_二氫二苯并[b，e] 噁庚英-11-酮的吡啶），并加熱到38°C使之反應(yīng)。待反應(yīng)啟動(dòng)后，滴加剩余的3/5的吡啶。待 滴加完畢向體系中通入氫氣，回流。當(dāng)總共反應(yīng)為2h后，停止反應(yīng)。再將體系冷卻后倒入飽 和氯化銨溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用無(wú)水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產(chǎn)品用乙腈重結(jié) 晶，得到羥基類(lèi)化合物。
[0088]在20L的反應(yīng)容器中置入上述羥基類(lèi)化合物、2倍于羥基類(lèi)化合物質(zhì)量的氫氧化鈉 的乙醇溶液（質(zhì)量濃度40wt%)，加熱至70°C，消除反應(yīng)2h后停止反應(yīng)，冷卻，蒸掉多于的溶 劑，將所得到的粗產(chǎn)品用乙腈結(jié)晶，得到烯烴類(lèi)化合物。
[0089]在20L的反應(yīng)容器中置入上述烯烴類(lèi)化合物、1.5倍質(zhì)量于烯烴類(lèi)化合物的加的氫 碘酸的水溶液入(質(zhì)量濃度為15wt%)，加熱至50°C，使之親核取代反應(yīng)。待反應(yīng)的時(shí)間為4h后，停止反應(yīng)，冷卻，蒸掉多于的溶劑，將所得到的粗產(chǎn)品用乙腈結(jié)晶，得到鹵代物。
[0090] 在20L的反應(yīng)容器中置入上述鹵代物、0.4倍質(zhì)量于鹵代物的正丁基鋰、2~8倍質(zhì) 量于鹵代物的乙醚，加熱至45°C，使之親核取代反應(yīng)。待反應(yīng)的時(shí)間為3h后，停止反應(yīng)，反應(yīng) 完畢加乙酸乙酯萃取三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥5h，得到的粗產(chǎn)品用乙腈重結(jié)晶即得到多塞 平。
[0091] 在20L的耐壓反應(yīng)容器中置入上述多塞平、1.12倍物質(zhì)量于多塞平的鹽酸（質(zhì)量濃 度為37.6wt%)，控制壓力于3~4MPa，加熱至140°C，使之中和反應(yīng)。待反應(yīng)的時(shí)間為20h后， 應(yīng)完畢冷卻至室溫經(jīng)過(guò)濾、干燥得到鹽酸多塞平。本例中總收率為30.7%，經(jīng)HPLC測(cè)得其純 度為99.9%。
[0092]由于本發(fā)明中所涉及的各工藝參數(shù)的數(shù)值范圍在上述實(shí)施例中不可能全部體現(xiàn)， 但本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全可以想象到只要落入上述該數(shù)值范圍內(nèi)的任何數(shù)值均可實(shí)施本 發(fā)明，當(dāng)然也包括若干項(xiàng)數(shù)值范圍內(nèi)具體值的任意組合。此處，出于篇幅的考慮，省略了給 出某一項(xiàng)或多項(xiàng)數(shù)值范圍內(nèi)具體值的實(shí)施例，此不應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明的技術(shù)方案的公開(kāi)不充 分。
[0093]申請(qǐng)人聲明，本發(fā)明通過(guò)上述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程， 但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴(lài)上述詳細(xì) 工藝設(shè)備和工藝流程才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)， 對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的 保護(hù)范圍和公開(kāi)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以鄰苯二甲醛為原料合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將鄰苯二甲醛以強(qiáng)堿為催化劑發(fā)生康尼查羅反應(yīng)，得到鄰羥甲基苯甲酸（化合物 J)，反應(yīng)式如下，(2) 將化合物J以濃硫酸為催化劑進(jìn)行分子內(nèi)酯化反應(yīng)，得到苯酞(化合物H)，反應(yīng)式如 下，(3) 將化合物H與苯酚在甲醇鈉的醇溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物I，反應(yīng)式如下，(4) 將所述化合物I在無(wú)水氯化鋁的催化下在DMSO溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到6,11-二 氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮(化合物A)，反應(yīng)式如下，(5) 將6,11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮(化合物A)與3-氯丙烷基叔丁基醚(化合物 B)在加入鎂粉且以THF和/或無(wú)水乙醚為溶劑的條件下進(jìn)行親核加成反應(yīng)，得到羥基類(lèi)化合 物(化合物C)，反應(yīng)式如下，(6) 向所述羥基類(lèi)化合物在強(qiáng)堿的醇溶劑中加熱進(jìn)行消除反應(yīng)，得到烯烴類(lèi)化合物(化 合物D)，反應(yīng)式如下，(7) 將所述烯烴類(lèi)化合物在氫鹵酸下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到鹵代物(化合物E)，反應(yīng) 式如下，其中，化合物E中X為一Cl、一Br或一I; (8) 將所述鹵代物同二甲胺在加入有機(jī)鋰化合物于醚的溶劑中下進(jìn)行親核取代反應(yīng)， 得到多塞平(化合物F )，反應(yīng)式如下，(9)將所述多塞平同鹽酸進(jìn)行中和反應(yīng)，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反應(yīng)式如下，〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 所述強(qiáng)堿為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40~60wt %氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液； 優(yōu)選地，反應(yīng)的溫度為5~10 °C，反應(yīng)的時(shí)間為0.5~I h。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 反應(yīng)的溫度為60~80°C，反應(yīng)的時(shí)間為2~4h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中： 苯酞與苯酚的物質(zhì)量之比為1:1.05~1.15; 優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)的溫度為50~60°C，所述取代反應(yīng)的時(shí)間為3~6h; 優(yōu)選地，所述甲醇鈉的醇溶劑用量為3~10,以苯酞與苯酚的總質(zhì)量為1計(jì)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中： 所述無(wú)水氯化鋁的用量為10~40%，以化合物I的質(zhì)量為100%計(jì)； 優(yōu)選地，所述DMSO的用量為3~8，以化合物I的質(zhì)量為1計(jì)； 優(yōu)選地，所述環(huán)化反應(yīng)的溫度為95~105°C，所述環(huán)化反應(yīng)的時(shí)間為6~12h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)中： 所述化合物A與化合物B的物質(zhì)量之比為1: 1.1~1.5; 優(yōu)選地，所述親核加成反應(yīng)的溫度為35~40°C，反應(yīng)時(shí)間為2~5h; 優(yōu)選地，所述鎂粉的加入量為2~2.4，以化合物A質(zhì)量為1計(jì)算； 優(yōu)選地，所述溶劑的加入量為5~7，以化合物A質(zhì)量為1計(jì)算。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(6)中： 所述消除反應(yīng)的溫度為65~80°C; 優(yōu)選地，所述強(qiáng)堿的醇溶劑的質(zhì)量濃度為10~70% ; 優(yōu)選地，所述強(qiáng)堿的醇溶劑的用量為1.5~5,以化合物C的質(zhì)量為1計(jì)算。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(7)中： 所述親核取代反應(yīng)的溫度為50~60°C，反應(yīng)的時(shí)間為1.5~4h; 優(yōu)選地，所述氫鹵酸的用量為1~2,以化合物D的物質(zhì)量為1; 優(yōu)選地，所述氫鹵酸的質(zhì)量濃度為5~30 %。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(8)中： 所述有機(jī)鋰化合物為&~(：4直鏈烷烴基鋰； 優(yōu)選地，所述有機(jī)鋰化合物的用量為0.1~0.8，以化合物E的質(zhì)量為1計(jì)算； 優(yōu)選地，所述醚選自乙醚、甲基乙基醚、丙醚中的任意一種或兩種以上； 優(yōu)選地，所述醚的用量為2~8,以化合物E的質(zhì)量為1計(jì)算； 優(yōu)選地，所述親核取代反應(yīng)的溫度為40~50°C，反應(yīng)時(shí)間為2~5h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(9)中： 所述中和反應(yīng)的溫度為130~150°C，所述反應(yīng)的時(shí)間為16~20h; 優(yōu)選地，所述鹽酸的質(zhì)量濃度為30~38% ; 優(yōu)選地，所述鹽酸的用量為1.05~1.2,以化合物F的物質(zhì)量為1計(jì)算。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了以一種以鄰苯二甲醛為原料合成鹽酸多塞平的方法。該方法包括以來(lái)源廣泛的鄰苯二甲醛為起始原料，依次通過(guò)康尼查羅反應(yīng)、分子內(nèi)酯化、取代、環(huán)化、親核加成、消除反應(yīng)、親核取代、親核取代、中和反應(yīng)，得到柳氮磺吡啶。于第8步的親核取代反應(yīng)步驟中，采用有機(jī)鋰化合物于醚的溶劑中，這樣使得機(jī)鋰化合物與二甲胺形成銨鋰鹽，接著該銨鋰鹽與鹵代物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，提高三級(jí)胺的收率，由此保證了最終鹽酸多塞平的收率和純度。鄰苯二甲醛價(jià)廉，從而降低了生產(chǎn)成本。
【IPC分類(lèi)】C07D313/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105418577
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510835667
【發(fā)明人】蘇子軒, 屈孝銘, 肖祖華
【申請(qǐng)人】蘇州黃河制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2015年11月26日