[0037] 實(shí)施例9
[0038] 將催化劑Cu(hfacac) 2 (0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件 下加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-間甲基苯丙 基-2-炔-2-(2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:5)得到4-羰 基奎寧類化合物。產(chǎn)率為87%。
[0039] 實(shí)施例10
[0040] 將催化劑Cu(hfacac) 2 (0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件 下加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-鄰甲基苯丙 基-2-炔-2-(2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到4-羰 基奎寧類化合物。產(chǎn)率為90%。
[0041] 實(shí)施例11
[0042] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有 機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-鄰溴苯丙基-2-炔-2- (2-疊 氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到4-羰基奎寧類化合物。產(chǎn) 率為86%。
[0043] 實(shí)施例12
[0044] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有 機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-鄰氯苯丙基-2-炔-2- (2-疊 氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到4-羰基奎寧類化合物。產(chǎn) 率為90%。
[0045] 實(shí)施例13
[0046] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有 機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-1-萘丙基-2-炔-2- (2-疊氮 苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到4-羰基奎寧類化合物。產(chǎn) 率為92%。
[0047] 實(shí)施例14
[0048] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入 有機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-苯丙基-2-炔-2-(5-甲 基-2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。 進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去 溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到4-羰基奎寧類 化合物。產(chǎn)率為96%。
[0049] 實(shí)施例15
[0050] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條 件下加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（l.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-苯丙 基-2-炔-2-(5-氟-2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴 加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反 應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得 到4-羰基奎寧類化合物。產(chǎn)率為86%。
[0051] 實(shí)施例16
[0052] 將催化劑Cu(hfacac) 2 (0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條 件下加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（l.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-苯丙 基-2-炔-2-(4-氯-2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2mmol)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴 加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反 應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得 到4-羰基奎寧類化合物。產(chǎn)率為77%。
[0053] 綜上所述，本發(fā)明引入高效的銅催化金屬卡賓的串聯(lián)反應(yīng)，從簡(jiǎn)單的原料一步反 應(yīng)構(gòu)建4-羰基奎寧衍生物，具有高原子經(jīng)濟(jì)（反應(yīng)除放出二分子氮?dú)?，其余原子全部進(jìn) 入產(chǎn)物），高收率，反應(yīng)快，并且操作簡(jiǎn)單安全等優(yōu)勢(shì)。相對(duì)于現(xiàn)有的文獻(xiàn)和專利報(bào)道形成 4_羰基奎寧類化合物反應(yīng)具有更廣泛的反應(yīng)活性和底物適用性，這一銅催化金屬卡賓的串 聯(lián)反應(yīng)設(shè)計(jì)使得反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)更加豐富多樣，有利于滿足不同中間體需求和新藥研發(fā)的藥 物構(gòu)效篩選，是重要的醫(yī)藥化工中間體，具有重要的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0054] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技 術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和 變型，這些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成多取代4-羰基奎寧類化合物的方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 量取重氮化合物：銅催化劑=1:0.0 l~1:0. 5摩爾比，將銅催化劑加入反應(yīng)瓶中， 用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有機(jī)溶劑，然后，將溶解在有機(jī)溶劑中的重氮化合物〇. 5小時(shí) 內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，向反應(yīng)體系滴加飽和NaHOVK溶液淬滅反應(yīng)，除去溶 劑，得到粗產(chǎn)物； (2) 將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液進(jìn)行柱層析，乙酸乙酯和石油醚的體積比 為1:5~1:2,得到純產(chǎn)品。 所述重氮化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式，其中，R1是氫、鹵素、烷基、芳香基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)中 的任意一種，R2是氛、鹵素、烷基、芳香基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)中的任意一種，X是CH 2、〇、或者其它雜原子中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成多取代4-羰基奎寧類化合物的方法，其特征在于：所述 用于溶解銅催化劑的有機(jī)溶劑的用量為5~20mL/mmol重氮化合物，所述用于溶解重氮化 合物的有機(jī)溶劑的用量為10~40mL/mmol重氮化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成多取代4-羰基奎寧類化合物的方法，其特征在于：所述 銅催化劑為六氟乙酰丙酮銅、乙酰丙酮銅、三氟醋酸銅、三氟甲磺酸銅、氯化銅、溴化銅、六 氟磷銅、氯化亞銅、溴化亞銅、三氟甲磺酸亞銅、三氟醋酸亞銅中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成多取代4-羰基奎寧類化合物的方法，其特征在于：所述 有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，甲苯，鹵代苯，乙腈中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成多取代4-羰基奎寧類化合物的方法，其特征在于：所述 飽和NaHOVK溶液的用量為0. 5mL/mmol重氮化合物。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種合成多取代4-羰基奎寧類化合物的方法，該方法包括以下步驟：(1)取重氮化合物:銅催化劑＝1:0.01～1:0.5摩爾比，將銅催化劑加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有機(jī)溶劑，然后，將溶解在有機(jī)溶劑中的重氮化合物0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，向反應(yīng)體系滴加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；(2)將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液進(jìn)行柱層析，乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:5～1:2，得到純產(chǎn)品。該反應(yīng)是銅催化劑催化下的重氮化合物的串聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)具有效率高、反應(yīng)快、原子經(jīng)濟(jì)性和易操作等特點(diǎn)，該串聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中只釋放出兩分子氮?dú)猓谒幬锖铣深I(lǐng)域具有很廣闊的應(yīng)用實(shí)際前景。
【IPC分類】C07D451/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105418600
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510801677
【發(fā)明人】徐新芳, 榮光偉, 姚如威
【申請(qǐng)人】蘇州大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2015年11月19日