一種青蒿素衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種青蒿素衍生物及它的合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 青蒿素是一種從傳統(tǒng)中藥黃花蒿（即青蒿）中得到的半倍萜內(nèi)酯化合物。早在公 元前340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫(yī)方劑《肘后備急方》一書中，首次描述了青蒿的退 熱功能，李時珍的《本草綱目》則說它能"治瘧疾寒熱"。我國科學(xué)家屠呦呦從古典文獻(xiàn)中獲 得靈感，使用乙醚在不超過60°C下從青蒿中分離出單體，命名為青蒿素。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青蒿素對 鼠瘧和猴虐的虐原蟲具有100%的抑制率。1986年，青蒿素獲得一類新藥證書。根據(jù)世界 衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)，自2000年起，在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，約2.4億人口受益于青蒿素， 其中150萬人因青蒿素避免死于瘧疾。2015年10月，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲得了諾貝爾生 理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
[0003] 隨著對青蒿素類化合物的研究不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)該類化合物除了抗瘧疾以 外還有抗纖維化、抗血吸蟲、抗心律失常等作用。目前尚未發(fā)現(xiàn)有Ν-(3-Ν'，Ν' -二甲胺 基-丙基）-?ο-氮雜脫氧青蒿素的相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的青蒿素衍生物即Ν-(3_Ν'，Ν'-二 甲胺基-丙基）-?ο-氮雜脫氧青蒿素，以及它的合成方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明涉及下式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0006]
[0007]上述式⑴所示化合物的化學(xué)名稱為Ν-(3_Ν'，Ν' -二甲胺基-丙基）-10-氮雜 脫氧青蒿素，分子量為350. 2g/mol。
[0008]上述式⑴所示化合物的合成方法是以青蒿素為原料，先后與N，N-二甲 基-1，3-二氨基丙烷和對甲苯磺酸反應(yīng)得到。
[0009]更為具體的合成方法為：取青蒿素和N，N_二甲基-1，3-二氨基丙烷置于第一有機(jī) 溶劑中，在惰性氣體保護(hù)條件下反應(yīng)，得到反應(yīng)物A，反應(yīng)物A蒸除溶劑，所得殘渣溶于第二 有機(jī)溶劑中，加入對甲苯磺酸反應(yīng)，得到反應(yīng)物B，反應(yīng)物B蒸除溶劑，得到目標(biāo)物粗品；其 中：
[0010] 所述第二有機(jī)溶劑為醇類物質(zhì)與選自氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一種或兩種以上 的組合，此時，醇類物質(zhì)在第一有機(jī)溶劑中的占比為多30% ;所述的醇類物質(zhì)為含1~6個 碳原子的醇中一種或兩種以上的組合；
[0011] 所述第二有機(jī)溶劑二氯甲烷和/或氯仿。
[0012] 上述合成方法制得的是式（I)化合物的粗品，可采用現(xiàn)有常規(guī)的純化方法對其進(jìn) 行純化以提高式（I)化合物的純度。通常采用硅膠柱層析來進(jìn)行純化，具體是將制得的目 標(biāo)化合物粗品上硅膠柱層析，用由體積比為1 :〇. 5~2的石油醚和二氯甲烷組成的洗脫劑 洗脫，洗脫液蒸除溶劑，得到純化后的目標(biāo)物。所述組成洗脫劑的石油醚和二氯甲烷的體積 比優(yōu)選為1 :1~2。
[0013] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述的第一有機(jī)溶劑和第二溶劑在使用前最好先用分 子篩(4人)進(jìn)行脫水，以更有利于反應(yīng)的進(jìn)行。所述第一有機(jī)溶劑和第二有機(jī)溶劑的用量均 可根據(jù)需要確定，通常以能溶解參加反應(yīng)的原料并形成澄清溶液為宜，優(yōu)選地，第一有機(jī)溶 劑可以按lmmol的青蒿素加入20~50mL第一有機(jī)溶劑來計算，第二有機(jī)溶劑可以按lmmol 的青蒿素加入20~50mL第二有機(jī)溶劑來計算。
[0014] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述惰性氣體可以是氬氣、氦氣或氮?dú)獾取?br>[0015] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述青蒿素和N，N_二甲基-1，3-二氨基丙烷的反應(yīng)在 低于或等于〇°C的條件下進(jìn)行，反應(yīng)過程中可以通過TLC跟蹤檢測反應(yīng)是否完全。所述青蒿 素和N，N-二甲基-1，3-二氨基丙烷的摩爾比通常為1 :1~2。
[0016] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述殘渣和對甲苯磺酸的反應(yīng)可以在加熱或不加熱條 件下進(jìn)行，反應(yīng)過程中可以通過TLC跟蹤檢測反應(yīng)是否完全。當(dāng)反應(yīng)在室溫條件下進(jìn)行時， 反應(yīng)至完全大約需要24~48h的時間。當(dāng)反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行時，通常是在不超過第二 有機(jī)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。所述對甲苯磺酸的加入量可以是過量的，其加入量通常為青 蒿素物質(zhì)的量的1~3倍。
[0017] 為了去除反應(yīng)物B中未參加反應(yīng)的對甲苯磺酸，可以將反應(yīng)物B依次用堿性物質(zhì) 和水進(jìn)行萃取后再進(jìn)行后續(xù)操作。所述的堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氨水 或三乙胺。所述的碳酸氫鈉水溶液可以質(zhì)量濃度為1 %至飽和濃度的碳酸氫鈉水溶液，所述 的碳酸鈉水溶液可以質(zhì)量濃度為1%至5%的碳酸鈉水溶液。當(dāng)堿性物質(zhì)的選擇為碳酸氫 鈉水溶液、碳酸鈉水溶液或氨水時，萃取直至水相的pH多7,收集的有機(jī)相再用水萃取，再 收集有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥后用于下一步操作。當(dāng)堿性物質(zhì)的選擇為三乙胺時，向反 應(yīng)物B中加入三乙胺直至混合物的pH多7,然后再向其中加水萃取，再收集有機(jī)相并用無水 硫酸鈉干燥后用于下一步操作。
[0018] 本發(fā)明還包括上述式（I)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物 中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明還包括以上述式（I)所述化合物為活性成分制備的抗腫瘤藥物。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的青蒿素衍生物及其合成方法和應(yīng) 用。申請人通過考察該衍生物對多種人腫瘤細(xì)胞株和人正常細(xì)胞株的增殖抑制活性，發(fā)現(xiàn) 其對人膀胱癌細(xì)胞T-24、人卵巢癌細(xì)胞SK-0V-3、人胃癌細(xì)胞MGC80-3三種細(xì)胞株都表現(xiàn)出 顯著的增殖抑制活性，具有較好的潛在藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。
【附圖說明】
[0021] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制得的產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述，以更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容，但 本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
[0023] 實(shí)施例1:
[0024] 1)取410mg(l. 44mmol)青蒿素、30ml甲醇置于100ml的圓底燒瓶中，在冰浴下攪 拌5分鐘，加入423mg(2. 88mmol)N，N-二甲基-1，3-二氨基丙烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0°C反應(yīng) 24小時，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，收集殘渣；
[0025] 2)將上一步收集的殘渣溶于30ml二氯甲烷中，再加入550mg(2. 88mmol)對甲苯 磺酸，在室溫下反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束（約40小時）后蒸除溶劑，用5w/w%碳 酸氫鈉溶液萃取三次，再用水萃取，收集有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后蒸干溶劑，得到油狀 物；
[0026] 3)將上一步獲得油狀物上硅膠柱層析純化（洗脫溶劑為石油醚：二氯甲烷=1: 1，體積比），得到白色固體產(chǎn)物（95mg，產(chǎn)率18. 8% )。
[0027] 對所得白色固體產(chǎn)物進(jìn)行鑒定：
[0028] (1)核磁共振氫譜和碳譜，具體波譜表征數(shù)據(jù)如下：
[0029] 4 NMR (400MHz，CDC13) δ 5.34 (t，J = 4.6Hz，1H) ,2.24-2. 19 (m，1H)，2.01 (dd，J =12. 4, 6. 7Hz，2H)，1. 72 - 1. 52 (m，5H)，1. 38 - 1. 18 (m，22H)，0· 88 (t，J = 6. 8Hz，3H)·
[0030]13C NMR(101MHz，CDC13) δ 130. 07, 77. 36, 37. 83, 36. 09, 32. 05, 29. 92, 29. 85, 29. 8 0, 29. 76, 29. 75, 29. 70, 29. 67, 29. 62, 29. 47, 29. 38, 27. 36, 25. 68, 22. 83, 14. 27.
[0031] (2)高分辨質(zhì)譜：ESI-MSm/z:351. 2[M+H]+，譜圖如圖 1 所示。
[0032]因此，可確定上述白色固體產(chǎn)物為N-(3_N'，Ν' -二甲胺基-丙基）-10-氮雜脫氧 青蒿素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0033]
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 1)取410mg(l. 44mmol)青蒿素、15ml乙醇和15ml二氯甲燒置于100ml的圓底燒 瓶中，在冰浴下攪拌5分鐘，加入211mg(l. 44mmol)N，N-二甲基-1，3-二氨基丙烷，在氮?dú)?保護(hù)下，0°C反應(yīng)24小時，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，收集殘渣；
[0036] 2)將上一步收集的殘渣溶于20ml二氯甲烷，加入275mg(l. 44mmol)對甲苯磺酸， 在室溫下反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束（約40小時）后用5w/w%碳酸鈉溶液萃取三 次，再用水萃取，收集有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后蒸干溶劑，得到油狀物；
[0037] 3)將上一步獲得油狀物上硅膠柱層