和疊氮化鈉合成稠三氮唑類化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及稠三氮唑類化合物，具體是一種用末端炔烴、二溴烷烴、C02和疊氮化 鈉合成稠三氮唑類化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 五元氮雜環(huán)唑類化合物具有廣泛的生理活性，常在新藥物研究中作為藥 效基團倍受關注。Bel6nAbarca報道了 1，2, 3-三氮唑吡啶酮（《Bioorg.Med. 0^111.》，2014,22,4018 - 4027)和1，2,3-三氮唑吡啶并嘧啶（《0找.81〇111〇1· Chem.》，2015, 13, 4903 - 4917)作為新型的抗利什曼蟲藥劑，以及7-芳基羥基甲基三 氮唑吡啶作為潛在的心血管藥劑（《ARKIV0C》2002(x)9-13)。UrsulaEgner報道了 1，2,3-三氮唑[1，5-&]吡啶通過01蛋白機制抑制？11〇1:〇85^七611111(《？681:;[(3.3(3；[·》 1996, 47, 145-158)。此前并未見到有報道用二氧化碳作為原料合成稠三氮唑類化合物。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的是要提供一種以簡單易得的化合物為原料，二氧化碳是作為其中的 一個原料，通過"一鍋法"合成具有藥理活性的稠三氮唑類化合物。
[0004] 實現本發(fā)明目的的技術方案是：
[0005] -種用末端炔烴、二溴烷烴、C02和疊氮化鈉合成稠三氮唑類化合物，其合成方法 通式如下：
[0007] Ar=苯基，對甲苯基，對氟苯基，對甲氧基苯基，間甲苯基，對叔丁基苯基，對正戊 基苯基，噻吩-2-炔基
[0008] 其中，Ph3P為三苯基膦
[0009] Cu催化劑：氯化亞銅（CuCl)，溴化亞銅（CuBr)，碘化亞銅（Cul)
[0010] Cs2C03S碳酸銫
[0011] DMF為N，N-二甲基甲酰胺
[0012] NaN3為疊氮化鈉。
[0013] 其合成方法包括如下步驟：
[0014] (1)在無水的反應瓶中，加入10 %的Ph3P，10 %的Cu催化劑，1. 2倍量的 Cs2C03, 0. 5_〇1的末端炔烴類化合物，0. 55_〇1的二溴烷烴類化合物，加入超干DMF;
[0015] (2)通入二氧化碳，在80°C下攪拌反應24h，TLC跟蹤反應，待反應完全后，冷卻至 室溫；
[0016] (3)加入0· 4mmol的NaN32-8h，TLC跟蹤反應；
[0017] (4)待反應完全后，用飽和食鹽水和乙酸乙酯（1:10)萃取3次；
[0018] (5)有機層經減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析純化得產物。
[0019] 步驟（1)所述的Cu催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅。
[0020] 步驟⑷所述飽和食鹽水和乙酸乙酯的重量份比例為1:10。
[0021] 步驟（5)所述硅膠柱層析純化為乙酸乙酯/石油醚=1 :8。
[0022] 本發(fā)明提供了一條合成稠三氮唑類化合物的新方法，重要的是它能夠利用結構簡 單的小分子以及〇) 2作為原料，通過"一鍋法"合成具有藥理活性的稠三氮唑類化合物。實 現了變廢為寶，反應條件溫和，原料易得，產率高，應用前景廣泛的目的。
【具體實施方式】[0023] 實施例1:
[0024] 3-苯基-6, 7-二氫-4氫-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]惡嗪-4-酮的制備
[0025]
[0026]無水的反應瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的CuCl(5mg)，1. 2倍量的 Cs2C03 (0. 19 5 5mg), 0. 5mmol的苯乙塊，0· 55mmol的 1，2-二漠乙燒，加入超干DMF(2mL)，通 入二氧化碳，在80°C下攪拌反應24h，TLC跟蹤反應，待反應完了之后，冷卻至室溫，加入 0. 4mmol的NaN3，在室溫下反應3h，TLC跟蹤反應，待反應完之后。用飽和食鹽水和乙酸乙 酯（1:10)萃取3次，有機層經減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析純化（乙酸乙酯/石油 醚=1:8)得淺黃色色固體1 & 68.8711^，產率80%。
[0027]NMR(5 00MHz,DMS0)δ8. 15(dd,J= 7.0,1. 5Hz, 2Η) ,7.54-7· 47 (m, 3Η)，4· 84 (dd,J= 4· 1，2· 3Hz, 2Η)，4· 83 - 4· 79 (m, 2Η) ·13CNMR(126MHz,DMS0)δ15 7· 4 (s)，149. 0 (s)，130. 0 (s)，129. 5 (s)，128. 9 (s)，128. 6 (s)，121. 8 (s)，66. 5 (s)，45. 1 (s)·
[0028] 實施例2 :
[0029]3-對甲苯基-6, 7-二氫-4氫-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]惡嗪-4-酮的制備
[0030]
[0031 ] 無水的反應瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的CuCl(5mg)，1. 2倍量的Cs2C03 (0. 19 5 5mg)，0. 5mmol的對甲基苯乙塊，0. 55mmol的1，2-二溴乙燒，加入超干 DMF(2mL)，通入二氧化碳，在80°C下攪拌反應24h，TLC跟蹤反應，待反應完了之后，冷卻至 室溫，加入0. 4mmol的NaN3，在室溫下反應4h，TLC跟蹤反應，待反應完之后。用飽和食鹽水 和乙酸乙酯（1:10)萃取3次，有機層經減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析純化（乙酸乙 酯/石油醚=1 :8)得淺黃色色固體2a66. 94mg，產率73%。
[0032]NMR(400MHz,DMSO)δ8. 06 (d,J= 8. 2Hz, 2H), 7. 32 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 4. 82 (d,J =3. 3Hz, 2H),4. 81 -4. 77 (m, 2H), 2. 37 (s, 3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157. 5 (s), 149. 1(s ),139. 6 (s),129. 5 (s),128. 5 (s),126. 7 (s) ,121.5 (s),66. 5 (s),45. 1 (s),21. 4 (s).
[0033] 實施例3:
[0034] 3-對氟苯基-6, 7-二氫-4氫-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]惡嗪-4-酮的制備
[0035]
[0036]無水的反應瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的CuCl(5mg)，1. 2倍量的 Cs2C03(0. 19 5 5mg), 0· 5mmol的對氟苯乙炔，0· 55mmol的 1，2-二溴乙烷，加入超干DMF(2mL)， 通入二氧化碳，在80°C下攪拌反應24h，TLC跟蹤反應，待反應完了之后，冷卻至室溫，加入 0. 4mmol的NaN3，在室溫下反應2h，TLC跟蹤反應，待反應完之后。用飽和食鹽水和乙酸乙 酯（1:10)萃取3次，有機層經減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析純化（乙酸乙酯/石油 醚=1:8)得淺黃色色固體3 & 69.9611^，產率75%。
[0037]4NMR(500MHz，DMS0)δ8. 26 - 8. 20 (m，2H)，7. 36 (t，J=8. 9Hz，2H)，4. 84 (d，J= 4. 5Hz，2H)，4. 82 (d，J= 4. 4Hz，2H) ·13CNMR(126MHz，DMSO)δ164. 19 (s)，162. 2 (s)，157. 5 ( s), 148. 0(s), 130. 9 (s), 130. 8 (s), 126. 1 (s),126. 1 (s),121. 8 (s), 116. 1 (s),115. 9 (s), 66 .6(s), 45. 2(s).
[0038] 實施例4 :
[0039] 3-對甲氧基苯基-6, 7-二氫-4氫-[1，2, 3]三氮唑[5, 1-c] [1，4]惡嗪-4-酮的 制備
[0040]
[0041]無水的反應瓶中加入10 %的Ph3P(13.lmg)，10 %的Cul(9. 5mg)，1. 2倍量的 Cs2C03 (0. 19 5 5mg)，0. 5mmol的對甲氧基苯乙塊，0. 55mmol的1，2-二溴乙燒，加入超干 DMF(2mL)，通入二氧化碳，在80°C下攪拌反應24h，TLC跟蹤反應，待反應完了之后，冷卻至 室溫，加入0. 4mmol的NaN3，在室溫下反應5h，TLC跟蹤反應，待反應完之后。用飽和食鹽水 和乙酸乙酯（1:10)萃取3次，有機層經減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析純化（乙酸乙 酯/石油醚=1 :8)得淺黃色色固體4a68. 66mg，產率70%。
[0042] 4匪1?(4001抱，0150)5 8.14((1，了 = 8.8抱，2!1)，7.07((1，了 = 8.9抱，2!1)，4.82-4. 80 (m, 2H), 4. 79 (d,J= 3. 3Hz, 2H),3. 82 (s, 3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ160. 7 (s), 157. 6(s), 149. 0(s), 130. 0(s), 121. 9 (s), 121. 0(s