一種磷酸特地唑胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言涉及一種磷酸特地唑胺的新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 憐酸特地唑胺（tedizolidphosphate)，（R) _3_(4_(2_(2_ 甲基四唑 _5_ 基）批 啶-5-基）3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯（式I)，該藥用于治療革蘭氏 陽(yáng)性菌感染，例如急性細(xì)菌性皮膚感染、MRSA引起的感染和肺部感染等。
[0003]
[0004]目前，公開(kāi)的磷酸特地唑胺的制備方法主要有以下兩種：
[0005]路線1 :CN1894242公開(kāi)了如下制備方法：
[0007] 該路線第一步反應(yīng)使用有毒的有機(jī)錫試劑，第二步縮合反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體 (R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮的收 率低至26%，第三步反應(yīng)制備（R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸雙（四丁基酯）需-78°C下進(jìn)行，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，最后一步 需要使用具有刺激臭味、強(qiáng)腐蝕性的三氟乙酸。因此，該路線總收率低，生產(chǎn)成本高，反應(yīng)條 件苛刻，生成周期長(zhǎng)，所用試劑有毒或刺激性腐蝕性強(qiáng)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 路線2 :CN102177156公開(kāi)了如下合成路線：
[0009]
[0010] 該路線通過(guò)起始原料合成反應(yīng)路線長(zhǎng)，其中第二步硼化反應(yīng)需在_72°C低溫進(jìn)行 且得到的產(chǎn)物4-(芐氧羰基氨基）-2-氟苯硼酸的收率僅為66 %并且很不純，第四步成環(huán)反 應(yīng)操作步驟繁瑣且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，最后一步磷酸化采用劇毒的發(fā)煙液體三氯氧磷。因此，該路 線也不適應(yīng)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的磷酸特地唑胺的合成方法存在諸多缺陷，因此仍需制備磷酸特地 唑胺的新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] -方面，本發(fā)明提供一種式I化合物的制備方法，包括：在催化劑和氫源存在下， 式W化合物進(jìn)行反應(yīng)，
[0014] 其中所述催化劑選自Pd(0H)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(0Ac)2、Pd(0H)2 或Raney鎳，優(yōu)選 為Pd/C。
[0015] 其中所述氫源選自H2、HC00H、HC00NH4、NH2NH2或環(huán)已烯，優(yōu)選為H2。
[0016] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的式νπ化合物亦涵蓋芐基上的苯環(huán)被單取代或多取代的化合 物，只要上述反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，所述取代基包括但不限于鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺 醜基、疏基、二氣甲基、硝基、苯基、芐基、節(jié)氧基、批陡基、脈陡基、輕甲基、輕乙基、輕丙基、 任選被鹵素或CfCg烷氧基取代的CfCg烷基、任選被鹵素或CfCg烷氧基取代的CfCg燒氧 基、Ci-Q烷硫基、Ci-Q烷氧基羰基、Ci-Q烷基羰基、Ci-Q烷基氨基、Ci-Q烷基羰基氧基、 C3_C7環(huán)烷基、C3_C7環(huán)烷氧基或C3_C7環(huán)烷基甲氧基。
[0017] 式I化合物的制備可以根據(jù)需要選擇合適的溶劑進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑選自水、 Q~Cs的醇、1，4_二氧六環(huán)、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)戊酮、己酮、環(huán)己 酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMS0的一種 或幾種，優(yōu)選為乙酸乙酯、乙酸丁酯或Ci~cs的醇的一種或幾種，最優(yōu)選為乙酸乙酯、甲醇 或乙醇中的一種或幾種。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，溶劑為甲醇。
[0018] 另一方面，本發(fā)明提供了式W化合物，
[0019]
[0020] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的式W化合物亦涵蓋芐基上的苯環(huán)被單取代或多取代的化合 物，所述取代基包括但不限于鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺?；?、巰基、三氟甲基、硝基、 苯基、芐基、節(jié)氧基、批陡基、脈陡基、輕甲基、輕乙基、輕丙基、任選被鹵素或烷氧基取 代的CfC6烷基、任選被鹵素或CfC6烷氧基取代的CfC6烷氧基、CfC6烷硫基、CfC6烷氧基 羰基、Q-Q烷基羰基、Q-Q烷基氨基、Q-Q烷基羰基氧基、c3-c7環(huán)烷基、c3-c7環(huán)烷氧基或 C3_C7環(huán)烷基甲氧基。
[0021] 再一方面，本發(fā)明提供一種式W化合物的制備方法，包括：式V化合物和式VI化合 物在催化劑、氧化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，
[0023] 其中札和私各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或 叔丁基；或者Ri和R2各自獨(dú)立地選自任選被鹵素、的烷基或的烷氧基取代的苯 基；或者Ri和R2各自獨(dú)立地選自任選被鹵素、Ci-Q的烷基或Ci-Q的烷氧基取代的芐基。 優(yōu)選&和R2同時(shí)為異丙基或乙基，最優(yōu)選&和R2同時(shí)為異丙基。
[0024] 其中所述催化劑選自1H-四氮唑或
[0025] 其中所述氧化劑選自間氯過(guò)氧苯甲酸（mCPBA)、雙氧水、過(guò)氧乙酸、過(guò)氧苯甲酸或 叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP)，優(yōu)選為間氯過(guò)氧苯甲酸（mCPBA)。
[0026] 式W化合物的制備可以根據(jù)需要選擇合適的溶劑進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑選自水、 Q~Cs的醇、1，4_二氧六環(huán)、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)戊酮、己酮、環(huán)己 酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMS0中的一 種或幾種。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，溶劑為二氯甲烷。所述式VI化合物可以通過(guò) 市售獲得，也可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的方法制備得到，例如通過(guò)如下方法制備，
[0027]
[0028] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式VI化合物為二異丙氨基亞磷酸二芐酯（式 II)，
[0029]
[0030] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的式VI化合物或式II化合物亦涵蓋芐基上的苯環(huán)被單取代或 多取代的化合物，所述取代基包括但不限于鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺?；?、巰基、三 氟甲基、硝基、苯基、芐基、芐氧基、吡啶基、哌啶基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、任選被鹵素或 CfC6烷氧基取代的CfC6烷基、任選被鹵素或CfC6烷氧基取代的CfC6烷氧基、CfC6烷硫 基、CfC6烷氧基羰基、CfC6烷基羰基、CfC6烷基氨基、CfC6烷基羰基氧基、c3-c7環(huán)烷基、 C3_C7環(huán)烷氧基或C3_C7環(huán)烷基甲氧基。
[0031] 又一方面，本發(fā)明提供一種式V化合物的制備方法，包括：
[0032] (1)式III化合物與硼化試劑在鈀催化劑和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，
[0033] (2)步驟（1)的產(chǎn)物與式IV化合物在鈀催化劑和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，
[0035] 其中Xi和X2各自獨(dú)立地選自F、Cl、Br或I，優(yōu)選為Br或I，最優(yōu)選為Br。
[0036] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式III化合物為（5R)-3_(4-溴-3-氟苯 基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。
[0037] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式IV化合物為5-溴-2-(2-甲基-2H-四 唑-5-基）吡啶。
[0038]所述步驟（1)的硼化試劑選自聯(lián)硼酸頻那醇酯
二異丙基
硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，優(yōu)選為聯(lián)硼酸頻那醇酯、
更優(yōu)選為聯(lián)硼酸頻那醇酯。
[0039] 所述步驟（1)的鈀催化劑選自[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲 烷絡(luò)合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc) 2、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或Pd(dba) 2，優(yōu)選為[1，1' -雙（二 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物。
[0040] 所述步驟（2)的鈀催化劑選自[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲 烷絡(luò)合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc) 2、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或Pd(dba) 2，優(yōu)選為[1，1' -雙（二 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物。
[0041] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的鈀催化劑還可以是各種鈀催化劑與配體制備的各種鈀配合 物化合物，所述配體包括但不限于PCy3、AsPh3、n-Bu3P、（MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或 Ph2P(CH2) 3PPh2 (dppp)。
[0042] 所述步驟⑴的堿選自Q~Cs的醇鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、 叔丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多種，優(yōu)選為醋酸鉀。
[0043] 所述步驟⑵的堿選自Q~Cs的醇鈉、碳酸銫、碳酸鋰