一種磷酸特地唑胺的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物合成技術(shù)領域，具體涉及一種磷酸特地唑胺制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸特地挫胺（Tedizolidphosphate)，化學名為（R)-3-(4-(2-(2-甲基四 唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 磷酸特地唑胺是Cubist pharms inc公司生產(chǎn)的，用于治療皮膚感染成人患者，為 第二代惡唑烷酮類抗生素，是一種蛋白質(zhì)合成抑制劑，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。主要用于治 療由某些敏感細菌，如金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株）、各種 鏈球菌和糞腸球菌引起的急性細菌性皮膚及皮膚組織感染。
[0005] 磷酸特地唑胺的合成方法很多，有關(guān)文獻報道的方法總結(jié)如下：
[0006] (1)中國專利CN101982468A為原研專利的同族專利，公開了一系列惡唑烷酮類衍 生物的制備方法，其中磷酸特地唑胺的制備方法總結(jié)如下：
[0007]
[0008] 該方法以（R)-3-(3-氟苯基）-2_氧-5-唑烷為起始原料，依次進行取代反應、縮 合、酯化等步驟制備磷酸特地唑胺。該方法的缺點在于合成過程中使用了金屬催化劑，并使 用六丁基二錫錫化試劑，合成過程中有兩步需要過柱子純化，且其中一步收率只有26%，整 體收率低，純化步驟復雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] (2)PCT專利W02010/042887A2公開了一種制備磷酸特地唑按的方法，方法如下所 示：
[0011] 該專利公開的制備方法共有6步反應，該過程經(jīng)過取代、縮合、環(huán)合、拆分、酯化等 步驟制備目標產(chǎn)物，該方法在合成過程中有一步的合成條件十分苛刻，要在-72°c下反應， 且使用有毒性的1〇13作為烷基化試劑，該方法反應步驟長，反應條件苛刻，總收率低，生產(chǎn) 成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明主要提供了一種磷酸特地唑胺的制備方法，整個合成步驟較短，易于純化， 操作簡單，收率較高。其技術(shù)方案如下：一種磷酸特地唑胺的制備方法，磷酸特地唑胺的結(jié) 構(gòu)式如下式A所示，其合成路線包括以下步驟：
[0013] (1)將式B所示化合物與式C所示化合物縮合反應得式D所示化合物；
[0015] (2)式D所示化合物與三氯氧磷反應得到式A所示化合物的粗品；
[0016]
[0017] (3)式A所示化合物粗品與堿成鹽，重結(jié)晶得式E所示化合物；
[0019] (4)式E所示化合物與酸反應得式A所示化合物。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（1)的反應在無氧條件下進行，保護氣體選自氮氣、氬氣和氦氣中的 一種或多種；步驟（1)中的反應選用二氯雙（三苯膦）鈀和四（三苯基膦）鈀中的一種或 兩種金屬催化劑催化；步驟（1)中反應溶劑選自甲苯和四氫呋喃中的一種或兩種，反應完 成后，用洗滌溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自甲醇、乙醇和丙酮中的一種或多種。
[0022] 優(yōu)選的，所述保護氣體為氮氣，所述金屬催化劑為四（三苯基膦）鈀，所述反應溶 劑為四氫呋喃，所述洗滌溶劑為丙酮。
[0023] 優(yōu)選的，步驟（2)中的反應溫度為-15-KTC，反應時間為4-8h，三氯氧磷與式D所 示化合物的物質(zhì)的量比為2. 7-3. 5 :1 ;反應溶劑選自甲苯和四氫呋喃中的一種或兩種，反 應溶劑的體積量為式D所示化合物重量的5-12倍；反應完成后，用洗滌溶劑洗滌，所述洗滌 溶劑選自甲醇、乙醇和丙酮中的一種或多種。
[0024] 優(yōu)選的，步驟（2)中的反應溫度為-5°C，反應時間為5h，三氯氧磷與式D所示化合 物的物質(zhì)的量比為3 :1，反應溶劑的體積量為式D所示化合物重量的10倍，所述洗滌溶劑 為甲醇。
[0025] 優(yōu)選的，步驟（3)中所用的堿選自氫氧化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或多種；反 應溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和純化水中的一種或多種；加入析晶溶劑進行重結(jié)晶，析晶 溶劑選自丙酮和四氫呋喃中的一種或兩種，析晶溶劑的體積量為反應溶劑體積量的10-15 倍。
[0026] 優(yōu)選的，所述堿為氫氧化鈉，反應溶劑為純化水，析晶溶劑為丙酮，析晶溶劑的體 積量為反應溶劑體積量的12倍。
[0027] 優(yōu)選的，步驟（4)中所用的酸選自鹽酸、硫酸和磷酸的一種或多種；反應終點的pH 值為1-4 ;反應溶劑選自純化水和四氫呋喃的一種或兩種。
[0028] 優(yōu)選的，所述酸為鹽酸，反應終點的pH值為3,反應溶劑為純化水和四氫呋喃的混 合溶劑。
[0029] 采用上述方法制備磷酸特地唑胺，其具有以下優(yōu)點：
[0030] 該方法具有合成步驟較短，操作簡單，易于純化，收率高，終產(chǎn)品穩(wěn)定的優(yōu)點。另 外，本發(fā)明有效避免了烷基化試劑，同時大大縮小了反應步驟，從而降低了反應難度，簡化 了后處理、提高了收率和大幅度降低了反應成本，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。 具體實施例
[0031] 實施例1
[0032] (1)式D所示化合物3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-3-吡啶基]苯 基]-5-(羥基甲基）-2-惡唑烷酮的合成
[0033] 在3000mL的四口圓底燒瓶中，安裝機械攪拌，回流冷凝管，溫度計，氮氣保護下 向圓底燒瓶中加入1500mL四氫呋喃、100g(5R) -3- (4-溴-3-氟苯基）-5-羥甲基惡唑 烷-2-酮、105g2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-5-硼酸頻哪醇酯、28g四（三苯基膦） 鈀，開啟攪拌至固體溶解，加入配制好的140g少量水溶解的碳酸鉀溶液，升溫至回流，攪拌 反應12小時，降溫至室溫。抽濾，濾餅用水洗滌后用丙酮洗滌。濾餅真空45°C干燥48小 時，得80. 2g產(chǎn)品。收率：62. 8%。
[0034] (2)式A所示化合物磷酸特地唑胺粗品的合成
[0035] 在2000mL三口瓶中，依次加入800ml四氫呋喃、80g3- [3-氟-4- [6- (2-甲 基-2H-四唑-5-基）-3-吡啶基]苯基]-5-(羥基甲基）-2-惡唑烷酮、90ml三乙胺，開啟 攪拌，降溫至-5°C，緩慢滴加99. 4g三氯氧磷，滴加完保溫反應5小時，反應結(jié)束，將反應液 緩慢傾入冰水中并攪拌過夜。抽濾，濾餅用水洗滌后再用甲醇洗滌。濾餅真空45°C干燥12 小時，得白色固體73. 8g產(chǎn)品。收率：75. 8%。
[0036] (3)式E所示化合物磷酸特地唑胺鈉鹽的合成
[0037] 在2000ml三口燒瓶依次加入700ml純化水、70g磷酸特地唑胺粗品，開啟攪拌，滴 加配制好的氫氧化鈉溶液，pH值在8左右時，過濾，濾液緩慢滴加至12倍體積的丙酮溶液 中，析出固體。抽濾，濾餅用丙酮淋洗。濾餅真空45°C干燥12小時。得白色固體69. 2g產(chǎn) 品。收率：90. 1 %。
[0038] (4)式A所示化合物磷酸特地唑胺合格品的制備
[0039] 在2000ml三口反應瓶中依次加入1300ml純化水和四氫呋喃的混合液、69. 2g磷酸 特地唑胺鈉鹽，緩慢滴加配制好的稀鹽酸溶液，直到pH為3,溶液繼續(xù)攪拌15min，抽濾，濾 餅用甲醇淋洗，真空45°C干燥48小時。得白色固體50. 6g產(chǎn)品。收率：80. 3%。
[0040] 式A所示化合物的有關(guān)理化性質(zhì)、譜學數(shù)據(jù)如下：
[0041] 熔點：256-257°C;
[0042]NMR(DMS〇-d6) : 68. 92 (s, 1H), 8. 20 (m, 2H), 7. 74 (t,IH), 7. 66 (dd, 1H), 7. 500(dd ，1H)，4. 95 (m，1H)，4. 46 (s，3H)，4. 21 (t，1H)，4. 05 (m，2H)，3. 91 (dd，1H)。
[0043] MS(ES)m/z451. 2 為[C17H16FN606P+H