一種糖基硫醇及金諾芬的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體地，涉及一種糖基硫醇及金諾芬的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖基硫醇常用于構(gòu)建硫苷和其他糖類復(fù)合物。硫原子的連接，使底物對酶的水解 表現(xiàn)出很好的耐受性。因此，含硫的糖類復(fù)合物是藥物設(shè)計過程中很有前途的分子。與糖 的半縮醛形式相比，糖基硫醇的端基構(gòu)型更穩(wěn)定，且在多數(shù)化學(xué)反應(yīng)中保持不變，常用于制 備糖基亞磺酰胺/磺酰胺衍生物、糖基二硫化物、糖脂、糖肽和糖蛋白等。乙?；Ｗo的硫 糖可以看做是糖基硫醇的前體，在堿的作用下，脫除乙酰基，即可得到糖基硫醇。如果糖基 上同時含有其它保護基，如氧乙酰基，苯甲?；鶗r，就需要選擇一種合適的試劑來選擇性脫 保護。目前，選擇性脫除硫乙酰基的試劑多為堿性試劑，如甲硫醇鈉、甲醇鈉等，它們都存在 一些缺點：試劑不穩(wěn)定、易受潮、味道難聞，反應(yīng)劇烈、不易控制進程，堿性過強、易生成副產(chǎn) 物如二硫化物，或者選擇性差、在脫除硫乙?；耐瑫r也脫除其他保護基等。此外，這些試 劑脫保護底物的實用范圍較窄，操作復(fù)雜或者反應(yīng)條件苛刻。
[0003] 金諾芬（Auranofin)，商品名瑞得（Ridaura),是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的口服 金制劑，于20世紀70年代初由美國史克公司研發(fā)推出，1985年經(jīng)美國FDA批準用于臨床 (西南國防醫(yī)藥1996, 6(1)，10-12.)，至今在美國、意大利、中國等60多個國家已有近百萬 例患者獲得該藥的有效治療。金諾芬結(jié)構(gòu)可以看成是由一分子的糖基硫醇和一分子的金鹽 綴合而成。如何通過簡單易得的原料高效合成含有糖基硫醇片段的金諾芬已成為化學(xué)家們 和藥物學(xué)家們研究的熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷或改進需求，本發(fā)明提供了一種糖基硫醇及金諾芬的合 成方法，其目的在于采用一步法，在溫和的反應(yīng)條件下合成糖基硫醇及金諾芬，由此解決現(xiàn) 有的糖基硫醇及金諾芬的合成方法復(fù)雜，反應(yīng)劇烈，難以控制的技術(shù)問題。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個方面，提供了一種糖基硫醇的合成方法，包括 以下步驟：
[0006] (1)將硫乙酰基保護的糖、硫醇以及弱堿溶于有機溶劑中，使得所述硫乙?；Ｗo 的糖的濃度在〇.ImM至ImM之間，所述硫乙?；Ｗo的糖與硫醇的摩爾比在1:1至1:1. 5 之間，所述硫乙酰基保護的糖與弱堿的摩爾比在1:0. 1至1:1. 〇之間，獲得原料混合液；
[0007] (2)將步驟（1)中獲制得的原料混合液，室溫下反應(yīng)1小時至24小時，將反應(yīng)產(chǎn)物 萃取純化即獲得糖基硫醇。
[0008] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述硫乙?；Ｗo的糖，具有式（I)的結(jié)構(gòu)
[0009]
[0010] 其中，R為氧芐基、氧苯甲酰基、氧乙酰基或氨基乙?；?br>[0011] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述硫醇具有式（Π)的結(jié)構(gòu)
[0012]
[0013] 其中，札為0或者NH;R2為H、Q~Q。烷基、芳基、鹵素、C00H或羧酸Q~Q。的 烷基醋。
[0014] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述硫醇為

中的一種或多種。
[0015] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述弱堿為有機弱堿或無機弱堿；所述弱堿優(yōu)選 Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、醋酸銨或氨水；更優(yōu)選 NaHC03〇
[0016] 優(yōu)選地，所述合成方法，其所述有機溶劑為CH30H、CHC13、CH2C12、CH3CN、二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺和甲苯中任意一種；優(yōu)選二甲基乙酰胺。
[0017] 按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種金諾芬的合成方法，包括以下步驟：
[0018] A、將2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于 有機溶劑中，冰浴，使溫度控制在〇°C至5°C下，加入堿金屬弱酸鹽的水溶液，持續(xù)攪拌獲得 反應(yīng)液，其中2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩爾 比在1:1至1:1. 5之間，2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和堿金屬弱酸鹽 的摩爾比在1:1至1:1. 5之間；
[0019] Β、步驟Α中獲得的反應(yīng)液，在室溫下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到反應(yīng)粗產(chǎn)物，萃取純 化后得到金諾芬純品。
[0020] 優(yōu)選地，所述金諾芬的合成方法，其所述有機溶劑為Ci~c4的低分子鹵代烷烴或 c2~Ci。的低分子醚，優(yōu)選二氯甲烷。
[0021] 優(yōu)選地，所述金諾芬的合成方法，其所述堿金屬弱酸鹽為Na2C03、NaHC03、K2C03和 KHC03中的任意一種。
[0022] 優(yōu)選地，所述金諾芬的合成方法，其所述2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄 糖基硫醇按照本發(fā)明提供的糖基硫醇的合成方法合成。
[0023] 總體而言，通過本發(fā)明所構(gòu)思的以上技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠取得下列有 益效果：
[0024] 1、本發(fā)明提供的糖基硫醇合成方法，反應(yīng)在室溫下進行，條件溫和。其反應(yīng)原料硫 乙?；且子讷@取，可以大量制備，且在室溫下穩(wěn)定性好，方便儲存。同時，反應(yīng)選擇性好。 脫除硫乙酰基的時候不影響糖基上的其它保護基，如氧乙?；?、苯甲酰基等。另外，反應(yīng)適 應(yīng)的底物廣泛，對不同類型、不同保護基的糖基底物都有很好的適用性。
[0025] 2、本發(fā)明提供的金諾芬的合成方法，反應(yīng)試劑極為常見，來源廣泛。尤其是，采用 DL-1，4-二硫蘇糖醇作為反應(yīng)試劑時，能有效預(yù)防二硫鍵的產(chǎn)生，減少副產(chǎn)物，產(chǎn)物純化簡 便，不需要通過硅膠柱層析或重結(jié)晶。反應(yīng)結(jié)束后，通過簡單的甲苯萃取即可拿到高純度 的產(chǎn)物。進一步的，采用DL-1，4-二硫蘇糖醇作為反應(yīng)試劑時，DL-1，4-二硫蘇糖醇可以回 收，且回收處理高效易行，回收率達92%，回收品可以反復(fù)利用，大大降低生產(chǎn)成本，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0026] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明 進行進一步詳細說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于 限定本發(fā)明。此外，下面所描述的本發(fā)明各個實施方式中所涉及到的技術(shù)特征只要彼此之 間未構(gòu)成沖突就可以相互組合。
[0027] 本發(fā)明提供的糖基硫醇的合成方法，包括以下步驟：
[0028] (1)將硫乙酰基保護的糖、硫醇以及弱堿溶于有機溶劑中，使得所述硫乙?；Ｗo 的糖的濃度在〇.ImM至ImM之間，所述硫乙酰基保護的糖與硫醇的摩爾比在1:1至1:1. 5 之間，所述硫乙酰基保護的糖與弱堿的摩爾比在1:0. 1至1:1. 〇之間，獲得原料混合液。
[0029] 所述硫乙酰基保護的糖，具有式（I)的結(jié)構(gòu)
[0030]
[0031] 其中，R為氧芐基、氧苯甲?；⒀跻阴；虬被阴；?。
[0032] 所述硫醇具有式（II)的結(jié)構(gòu)
[0033]
[0034] 其中，札為0或者NH;R2為H、Q~Q。烷基、芳基、鹵素、C00H或羧酸Q~Q。的 烷基醋。
[0035] 所述硫醇為

[0036] 所述弱堿為有機弱堿或無機弱堿；所述弱堿優(yōu)選Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03、HZ 胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、醋酸銨或氨水；更優(yōu)選NaHC03。
[0037] (2)將步驟（1)中獲制得的原料混合液，室溫下反應(yīng)1小時至24小時，將反應(yīng)產(chǎn)物 萃取純化即獲得糖基硫醇。反應(yīng)式如下：
[0038]
[0039] 本發(fā)明提供的金諾芬的合成方法，包括以下步驟：
[0040] A、將2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金 溶解于有機溶劑中，〇°c下加入堿金屬弱酸鹽的水溶液，持續(xù)攪拌獲得反應(yīng)液，其中 2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩爾比在1:1至 1:1. 5之間，2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和堿金屬弱酸鹽的摩爾比在 1:1至1:1. 5之間；
[0041]Β、步驟Α中獲得的反應(yīng)液，在室溫下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到反應(yīng)粗產(chǎn)物，萃取純 化后得到金諾芬純品。
[0042] 反應(yīng)式如下：
[0043]
[0044] 所述有機溶劑為Q~C4的低分子鹵代烷烴或C2~Q。的低分子醚，優(yōu)選二氯甲烷。
[0045] 所述堿金屬弱酸鹽為Na2C03、NaHC03、K2C03和KHC03中的任意一種。
[0046] 所述2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照本發(fā)明提供的糖基硫 醇的合成方法合成。
[0047]以下為實施例：
[0048] 實施例1
[0049] -種糖基硫醇的合成方法，包括以下步驟：
[0050] (1)將硫乙?；Ｗo的糖、硫醇以及弱堿溶于有機溶劑中，使得所述硫乙?；Ｗo 的糖的濃度為〇. 2禮，所述硫乙酰基保護的糖與硫醇的摩爾比為1:1. 5,所述硫乙?；Ｗo 的糖與弱堿的摩爾比為1:0. 1之間，獲得原料混合液。
[0051] 所述硫乙酰基保護的糖，為2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?1-S-乙?；?β-D-吡喃葡 萄糖（600mg，1.48mmol);所述硫醇，為DL-1，4-二硫蘇糖醇（342mg，2. 22mmol);所述弱堿 為NaHC03(13mg，0. 15mmol);所述反應(yīng)溶劑為二甲基乙酰胺（7.4ml)。
[0052] (2)將步驟⑴中獲制得的原料混合液，室溫下反應(yīng)1小時，將反應(yīng)產(chǎn)物萃取純化 即獲得2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇。iHNMRGOOMHz，CDC13)5. 17(1H ,dd,J2i3 =J3i4 = 9. 6Hz,H-3), 5. 08 (1H,dd,J3,4 =J4,5 = 9. 6Hz,H-4), 4. 95 (1H,dd,Jlj2 =J2i3 = 9. 6Hz,H-2), 4. 53 (1H,dd,Jlj2 =JljSH = 9. 6Hz,H-l), 4. 23 (1H,dd,J6a,6b = 12. 5Hz,J5,6a =4. 8Hz,H-6a),4. 11(1H,dd,J6ai6b = 12. 5Hz,J5j6b = 2. 4Hz,H-6b), 3. 70 (1H,ddd,J4_5 = 9. 6Hz,J5i6a = 4. 8Hz,J5j6b = 2. 4Hz,H-5), 2. 29 (1H,d,JljSH = 9. 6Hz,SH), 2. 08, 2. 06, 2. 00, 1 .99(12H, 4Xs,C0CH3) 〇
[0053]純化的具體操作為：加入50ml水稀釋，甲苯萃?。?X100ml)，合并有機相，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得糖基硫醇525mg，產(chǎn)率98%。白色固體，Rf = 0.48(石油醚-乙酸乙酯1:1)。
[0054](3)向步驟⑵中萃取所得的水相加NaCl至飽和，乙酸乙酯萃?。?X100ml)，濃 縮，加1%。（w/w)K2C03-Me0H溶液溶解，室溫下攪拌30min，硅藻土抽濾，甲醇洗滌，濃縮，得 DL-1, 4-二硫蘇糖醇，315mg，回收率92%。蟲匪1?(4001抱，〇)(：13)3.66-3.64(2!1，111，〇1)，2· 79-2. 66 (4H,m,CH2)，2. 64-2. 62 (2H,m,OH)，1. 48 (2H,t,J= 8. 4Hz,SH)。
[0055] 當(dāng)所用的硫醇為DL-1，4-二硫蘇糖醇（DTT)時，反應(yīng)結(jié)束后，初產(chǎn)物純度高達 95 %，無需純化步驟也可直接使用。
[0056] 實施例2
[0057] -種糖基硫醇的合成方法，包括以下步驟：
[0058] (1)將硫乙酰基保護的糖、硫醇以及弱堿溶于有機溶劑中，使得所述硫乙?；Ｗo 的糖的濃度為〇.ImM，所述硫乙?；Ｗo的糖與硫醇的摩爾比為1:1，所述硫乙?；Ｗo的 糖與弱堿的摩爾比為1:1之間，獲得原料混合液。
[0059] 所述硫乙?；Ｗo的糖，為2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?1-S-乙?；?β-D-吡喃半 乳糖（600mg，1.