制備阿福特羅或其鹽的方法
【專利說明】制備阿福特羅或其鹽的方法
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求于2013年5月17日提交的印度臨時申請No. 1762/MUM/2013的權(quán)益， 通過引用將其內(nèi)容并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于制備阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的改進(jìn)的方法。更具體地，本發(fā)明 涉及用于經(jīng)由阿福特羅D-(_)-酒石酸鹽制備阿福特羅L-(+)-酒石酸鹽的新方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 阿福特羅酒石酸鹽是（R，R)福莫特羅L-酒石酸鹽的美國采用名稱（USAN)。阿福特 羅酒石酸鹽的化學(xué)名稱N-[2-羥基-5-[ (1R) -1-羥基-2-[[ (1R) -2 (4-甲氧基苯基）-1-甲 基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺，（2R，3R) -2, 3二羥基丁二酸鹽（1:1鹽），并由式（la) 代表：
[0007] 阿福特羅酒石酸鹽目前在美國以商品名BROVANA?銷售。ANA? (阿福特羅酒石酸鹽）吸入溶液提供為2mL的阿福特羅酒石酸鹽溶液，包裝在2. lmL單元劑 量的低密度聚乙烯（LDPE)單元劑量小瓶中。各單元劑量小瓶含有在無菌等滲鹽水溶液中 的15mcg的阿福特羅（相當(dāng)于22mcg的阿福特羅酒石酸鹽），用檸檬酸和檸檬酸鈉將pH-調(diào) 節(jié)為5. 0。
[0008] 美國專利號6, 472, 563公開了阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的多晶型形式A、B和C。 該說明書描述了本領(lǐng)域美國專利號6, 268, 533記載的產(chǎn)物在最初結(jié)晶時含有4種確認(rèn)的化 學(xué)雜質(zhì)；并且無論將產(chǎn)物重結(jié)晶多少次，所得多晶型物A都含有至少0. 5 %的雜質(zhì)。此外， US'563的說明書還公開了重結(jié)晶條件可以引起部分水解和導(dǎo)致雜質(zhì)形成，并且其可能發(fā)生 某些降解并將雜質(zhì)引入重結(jié)晶過程中。
[0009] 對于開發(fā)活性藥物成分有兩種因素是重要的，亦即活性藥物成分的雜質(zhì)特征和目 標(biāo)多晶型形式。本領(lǐng)域已知技術(shù)公開的是，結(jié)晶條件和分離阿福特羅L-(+)_酒石酸鹽的方 法可以導(dǎo)致變化的多晶型形式A、B、C或其混合物，其具有不同水平的雜質(zhì)即式A、B、C和/ 或D的化合物。
[0010]
[0011] 本領(lǐng)域公開的是，阿福特羅L- (+)-酒石酸鹽的多晶型形式B僅能夠以粗制狀態(tài)獲 得，并且試圖通過改變溫度和溶劑比率來改善形式B的化學(xué)純度導(dǎo)致其相互轉(zhuǎn)化為多晶型 形式C。所用的溫度和溶劑比率不僅對除去化學(xué)雜質(zhì)是關(guān)鍵，而且還對晶體形態(tài)也是重要 的。從而，在阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的化學(xué)純度發(fā)生優(yōu)化的情況下，多晶型形式B并未 保持不變而是轉(zhuǎn)化為形式C。從而，現(xiàn)有技術(shù)并未公開用于制備阿福特羅L-(+)_酒石酸鹽 的方法，所述阿福特羅L-(+)_酒石酸鹽呈多晶型形式B并且基本上不含雜質(zhì)即式A、B、C、 D和/或E化合物。
[0013] 在本領(lǐng)域中，將粗制阿福特羅轉(zhuǎn)化為阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的方法需要使用 特定溶劑系統(tǒng)以符合所希望的化學(xué)、手性和多晶型形式純度標(biāo)準(zhǔn)，但仍然無法獲得希望化 學(xué)純度和未被其它多晶型形式污染的多晶型形式B。
[0014] 我們還發(fā)現(xiàn)，在將粗制阿福特羅堿與L(+)酒石酸在溶劑中反應(yīng)時，阿福特羅 L-(+)-酒石酸鹽并不能以希望的多晶型形式B和化學(xué)純度獲得，并且被其它多晶型形式所 污染。此外，在將含雜質(zhì)即式A、B、C、D和/或E化合物的粗制阿福特羅堿與L(+)酒石酸 在含水四氫呋喃系統(tǒng)中反應(yīng)，以改善化學(xué)和手性純度的情況下，阿福特羅L-(+)_酒石酸鹽 并不能以希望的化學(xué)純度和多晶型形式B獲得，并且通常被其它多晶型形式污染。
[0015] 因此，需要用于制備阿福特羅L-(+)-酒石酸鹽的改進(jìn)的方法，所述阿福特羅 L- (+)-酒石酸鹽呈希望的單一多晶型形式B，未被其它多晶型形式A和C污染，并且基本上 不含雜質(zhì)即式A、B、C、D和/或E化合物。本領(lǐng)域所需要的是，提供可靠且可重現(xiàn)的方法以 始終如一地制備希望的阿福特羅L-(+)-酒石酸鹽的多晶型形式B，其具有至少99 %的化學(xué) 純度和至少99%的手性純度，該方法中不采用色譜純化技術(shù)。
[0016] 本發(fā)明提供的方法簡單、生態(tài)友好、成本低、可重現(xiàn)、穩(wěn)健和良好地適合商業(yè)規(guī)模 并且避免了可能的異構(gòu)形成和其它方法相關(guān)性的雜質(zhì)；同時確保阿福特羅酒石酸鹽產(chǎn)物的 目標(biāo)多晶型形式，具有最佳的收率和多晶型純度和化學(xué)純度。
[0017] 在本發(fā)明的方法中，將粗制阿福特羅與D-(-)-酒石酸反應(yīng)以形成阿福特羅 D-(-)-酒石酸鹽，然后將其與堿和L- (+)-酒石酸反應(yīng)，提供高純度的阿福特羅L- (+)-酒 石酸鹽。我們已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與已知方法相比，本申請的方法經(jīng)由阿福特羅D-(-)_酒 石酸鹽提供高純度的阿福特羅L-(+)-酒石酸鹽，其基本上不含雜質(zhì)即式A、B、C、D和/或E 化合物并且呈希望的多晶型形式B;所述已知方法通過將粗制阿福特羅與L-(+)_酒石酸反 應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為阿福特羅L-(+)_酒石酸鹽。
[0018] 附圖描述
[0019] 圖1 :阿福特羅D-㈠ -酒石酸鹽即式II化合物的PXRD圖譜，根據(jù)實(shí)施例4。
[0020] 圖2 :阿福特羅D-(-)_酒石酸鹽即式II化合物的示差掃描量熱法吸熱線，根據(jù)實(shí) 施例4。
[0021] 圖3 :阿福特羅L-⑴-酒石酸鹽即式la化合物的PXRD圖譜，根據(jù)實(shí)施例6。
[0022] 圖4 :阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物的示差掃描量熱法吸熱線，根據(jù)實(shí) 施例6。 發(fā)明概要
[0023] 本發(fā)明提供用于制備阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物的方法，
[0025] 其中相對于阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的量，式A或B化合物的水平小于0. 15% w/w，如HPLC所測，
[0027] 該方法包括：a)將粗制阿福特羅即式I化合物
[0029] 與D-(-)_酒石酸反應(yīng)以形成阿福特羅D-(-)_酒石酸鹽即式II化合物；
[0030]
[0033] b)將阿福特羅D-㈠ -酒石酸鹽即式II化合物與堿和L-⑴-酒石酸反應(yīng)，以形成 阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物。
[0034] 發(fā)明詳述
[0035] 本發(fā)明提供用于制備阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物的方法，
[0037] 所述化合物基本上不含一種或多種式A、B、C、D或E化合物及它們的鹽，如HPLC所 測定
[0039] 該方法包括：a)將粗制阿福特羅即式I化合物
[0041] 與D-(-)_酒石酸反應(yīng)，以形成阿福特羅D-(-)_酒石酸鹽即式II化合物；
[0044] b)將阿福特羅D-㈠ -酒石酸鹽即式II化合物與堿和L- (+)-酒石酸反應(yīng)，以形成 阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物。
[0045] 〃基本上不含一種或多種式A、B、C、D或E化合物〃意指按照本發(fā)明制備的阿福特 羅L-(+)-酒石酸鹽即式la化合物含有相對于阿福特羅L-(+)-酒石酸鹽的量小于約0. 5% w/w，更優(yōu)選小于約〇. 1 % w/w，和甚至更優(yōu)選小于約0. 05% w/w的一種或多種式A、B、C、D 和E化合物，如HPLC所確認(rèn)。
[0046] 本發(fā)明提供用于制備阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物的方法，
[0048] 其中式A、B、C、D或E化合物的水平相對于阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的量小于 0· 15% w/w，如 HPLC 所測
[0049] a)將粗制阿福特羅即式I化合物
[0051] 與D-(-)_酒石酸反應(yīng)以形成阿福特羅D-(-)_酒石酸鹽即式II化合物；
[0054] 和
[0055] b)將阿福特羅D-㈠ -酒石酸鹽即式II化合物與堿和L- (+)-酒石酸反應(yīng)，以形成 阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物。
[0056] 本發(fā)明提供用于制備阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物的方法，
[0058] 其中式A或B化合物的水平相對于阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽的量小于0. 15% w/ w，如HPLC所測定
[0060] 該方法包括：a)將粗制阿福特羅即式I化合物
[0062] 與D-(-)_酒石酸反應(yīng)以形成阿福特羅D-(-)_酒石酸鹽即式II化合物；
[0064] 和
[0065] b)將阿福特羅D-㈠ -酒石酸鹽即式II化合物與堿和L-⑴-酒石酸反應(yīng)，以形成 阿福特羅L_(+)_酒石酸鹽即式la化合物。
[0066] 在本發(fā)明方法的一種實(shí)施方式中，粗制阿福特羅即式I化合物通過如下過程獲 得，其包括在溶劑系統(tǒng)中氫化式ΠΙ化合物。
[0067]
[0068] 式III化合物的氫化可以用金屬催化劑比如負(fù)載于固體載體如碳酸鈣、氧化鋁、 硫酸鋇、二氧化娃或活化性碳上的鉬、鈀、鎳、銘或I了來進(jìn)行。
[0069] 式III化合物的氫化可以在氫或選自甲酸、甲酸鹽、膦酸、肼的氫轉(zhuǎn)移試劑存在下 進(jìn)行，其中優(yōu)選氫。
[0070] 式III化合物的氫化可以在選自醇、酯等的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行。
[0071] 醇可以選自甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，正丁醇，仲丁醇等。
[0072] 酯溶劑可以選自乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等。
[0073] 在一種實(shí)施方式中，粗制阿福特羅如下獲得：氫化式III化合物，將反應(yīng)物過濾以 除去催化劑，獲得濾液中的粗制阿福特羅。
[0074] 在一種實(shí)施方式中，濾液中存在的粗制阿福特羅可以用于進(jìn)一步與D-(-)_酒石 酸反應(yīng)，而不將其從濾液分離。
[0075] 在一種實(shí)施方式中，濾液中存在的粗制阿福特羅可以通過蒸發(fā)或蒸餾除去溶劑以 固體形